O óxido nítrico (NO) é uma molécula biologicamente activa tóxica e mensageira que está amplamente presente nos testículos humanos, epidídimo, vaso deferente e próstata, e pode regular a espermatogénese, a secreção de testosterona e a apoptose da espermatogónia. O efeito do NO na função espermática está relacionado com a sua concentração;
Contudo, quando a concentração de NO é demasiado elevada, pode levar à sobreexpressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) no organismo, que pode danificar células normais ao inibir enzimas na cadeia respiratória mitocondrial e no ADN, reduzindo assim a função espermatogénica, a taxa de resposta acrossómica e a motilidade espermática da espermatogónia. A actividade do iNOS e a concentração de NO no plasma seminal aumentaram significativamente nos testículos de ratos com varizes e foram correlacionados com o diâmetro dos vasos.
1. mecanismos das doenças microcirculatórias testiculares
Em varicocele, a ausência ou displasia das válvulas venosas intra-seminomatosas pode facilmente causar regurgitação do sangue venoso e agravar a pressão intra-seminomatosa. O aumento da pressão intra-seminomatosa irá, por um lado, promover directamente a contracção da microartéria e do esfíncter pré-capilar; por outro lado, pode também induzir excitação simpática na medula espinal, provocando a contracção das pequenas artérias testiculares e da microartéria, resultando num aumento adicional da resistência do fluxo sanguíneo venoso e no aumento da pressão sanguínea intra-testicular, assim Isto afecta o fornecimento de sangue aos testículos e provoca perturbações metabólicas nos testículos.
Salama et al. utilizaram um medidor de fluxo Doppler a laser para observar alterações no fluxo sanguíneo microvascular testicular em ratos com varicocele e descobriram que o grau de diminuição do fluxo sanguíneo era proporcional ao grau e duração da varicocele.
Cozzolino et al. sugeriram que o varicocele pode causar pequena vasculopatia intersticial nos testículos, o que por sua vez provoca alterações na microcirculação testicular e prejudica o metabolismo normal do material dos túbulos espermatogénicos, danificando o epitélio espermatogénico e afectando assim a sua função espermatogénica. Isto pode ser devido a uma diminuição da energia do leito vascular microcirculatório testicular em pacientes com varicocele, que afecta a espermatogénese.
2. mecanismos de refluxo de metabólitos renais e adrenais
Mac Cleod propôs pela primeira vez a hipótese do refluxo dos metabolitos renal e adrenal em 1965. Ele sugeriu que quando a veia espermática esquerda é varicosa, o sangue da veia renal esquerda reflui para a veia espermática e traz metabolitos dos rins e glândulas supra-renais para o testículo esquerdo, causando toxicidade e danos testiculares. Estes metabolitos incluem 5-hidroxitriptriptamina (5-HT), prostaglandina F2α (PGF2α), catecolaminas e esteróides, que se pensa terem um impacto significativo na função espermatogénica do testículo.
Devoto et al. mostraram que o varicocele pode causar uma acumulação anormal de 5-HT no testículo, e a acumulação anormal de 5-HT pode causar uma vasoconstrição excessiva no testículo. Isto pode levar ao inchaço e degeneração das células intersticiais e à fibrose do mesênquima testicular, o que pode afectar a síntese de testosterona, bem como o desprendimento de esperma imaturo antes da maturação.
PGF2α é uma substância biologicamente activa e um vasoconstritor. Estudos com animais mostraram que altas concentrações de PGF2α têm um efeito anti-espermatogénico, e o varicocele pode levar a um aumento significativo na concentração de PGF2α em ambos os testículos, sendo o lado do varicocele o que apresenta o maior aumento.
O aumento da concentração de PGF2α nos testículos de varicocele pode ser o resultado da própria lesão testicular, ou pode ser o resultado do refluxo de PGF2α dos rins ou glândulas supra-renais para os testículos. A elevada concentração de PGF2α nos testículos não só tem um efeito mortal directo nos espermatozóides, mas também reduz o fornecimento de sangue aos testículos através da constrição das artérias testiculares, e estimula a contracção das células musculares tipo varicocele testicular, levando a lesões varicocele testiculares e, em última análise, causando infertilidade. Em última análise, isto leva à infertilidade.
Verificou-se que as catecolaminas, incluindo a epinefrina e a norepinefrina, estavam significativamente elevadas localmente em doentes com varicocele, sugerindo que o aumento excessivo local de norepinefrina e epinefrina pode estar intimamente relacionado com o processo fisiopatológico da infertilidade induzida pela varicocele, com a norepinefrina e a epinefrina a atacarem a espermatogónia através da produção de radicais de oxigénio por autoxidação. Isto leva a uma apoptose excessiva de células espermatogénicas, que pode ser uma causa importante de infertilidade em doentes com varicocele.
3. mecanismos apoptóticos
Um desenvolvimento importante na investigação recente sobre a patogénese da infertilidade masculina devido à varicocele é a apoptose anormal das células espermatogénicas, que é também um importante mecanismo celular e molecular da infertilidade masculina devido à varicocele. No processo de espermatogénese, é necessário manter a relação adequada entre a espermatogénese e as células de suporte, a fim de assegurar uma função reprodutiva normal, de modo a que 25-75% da espermatogénese seja submetida a apoptose.
Hassan et al. compararam biópsias testiculares de 46 doentes inférteis com varicocele, 18 doentes férteis com varicocele e 8 doentes com azoospermia obstrutiva com espermatogénese normal e descobriram que células intersticiais testiculares e espermatócitos apoptóticos nos dois grupos de doentes com varicocele O índice apoptótico de células mesenquimais testiculares e células germinativas foi significativamente mais elevado nos dois grupos de doentes com varicocele do que nos doentes com azoospermia obstrutiva, e no grupo com varicocele combinado com infertilidade, a gravidade da deficiência germinal foi directamente proporcional ao seu índice apoptótico, sugerindo que a apoptose de células germinativas não é apenas um mecanismo patológico da deficiência germinal devida à varicocele, mas também relacionada com o grau de deficiência germinal.
4. mecanismo de oxigénio reactivo
As ROS são um grupo de espécies de oxigénio altamente reactivas que são necessárias para reacções normais, tais como a condensação do esperma e reacções acrossómicas, e a sua produção excessiva e mecanismos antioxidantes defeituosos podem levar ao stress oxidativo, que é um importante mecanismo molecular da infertilidade masculina causada pelo varicocele. As ROS incluem H2O2 e radicais instáveis contendo electrões não reparados em orbitais periféricos tais como aniões superóxidos, radicais hidroxil e radicais azotados.
O ROS pode causar peroxidação lipídica nas membranas celulares, gerando grandes quantidades de lípidos por óxido (LPO), que atacam o biofilme celular, limitando a activação da adenilato ciclase e causando uma diminuição da adenosina monofosfato cíclica (cAMP), conduzindo a quebras de um e dois fios em células espermatogénicas ou ADN espermático, resultando em danos celulares espermatogénicos e causando infertilidade masculina ou defeitos embrionários.
O stress oxidativo devido à varicocele pode ocorrer no plasma, testículos, epidídimo e plasma seminal. O aumento do stress oxidativo no plasma é uma das causas dos danos no ADN e da perturbação da apoptose das células espermatogénicas devido à varicocele. Os doentes com varicocele têm excesso de xantina oxidase e NO nas veias espermáticas, o que pode levar a stress oxidativo e, portanto, afectar a função espermatogénica do testículo.
Mostafa et al. mostraram que o nível de antioxidantes no sangue da veia espermática era significativamente mais baixo e que o nível de ROS era significativamente mais elevado em doentes com infertilidade varicocele, Allamaneni et al. descobriram que o nível de espécies reactivas de oxigénio nos testículos dos doentes com varicocele era significativamente mais elevado e que o grau de aumento correlacionado com o grau de varicocele, sugerindo que o aumento de ROS pode ser uma causa de infertilidade masculina em varicocele. Isto sugere que o ROS elevado pode ser uma das causas de infertilidade masculina devido à varicocele.
5. alterações nas hormonas sexuais
Cada processo de desenvolvimento de células espermatogénicas em esperma depende do nível de hormonas sexuais, e é controverso se o varicocele causa alterações nos níveis de hormonas sexuais. De acordo com He Xuejun et al, a desordem hipotalâmica-hipófise-eixosgonais causada pelo varicocele está relacionada com os seus danos nas células mesenquimais. O varicocele pode causar edema de células mesenquimais testiculares e vasculopatia mesenquimal, e quando a função das células mesenquimais é prejudicada, a secreção de testosterona das células mesenquimais é reduzida. LH promove a secreção de testosterona por células intersticiais testiculares e facilita a difusão da testosterona no varicocele para a espermatogénese, enquanto que FSH tem o efeito de aumentar a secreção de testosterona estimulada por LH.
Contudo, Wang Yixin et al. concluíram que os níveis séricos de FSH, LH e testosterona estavam todos dentro da gama normal em pacientes com varicocele, e Zedan et al. concluíram que os níveis séricos de FSH, LH e prolactina (PRL) eram significativamente mais elevados em pacientes inférteis com varicocele em comparação com aqueles com varicocele fértil, enquanto que os níveis de testosterona não foram significativamente alterados, e os níveis de testosterona no sémen foram significativamente mais baixos.
Os resultados mostraram que os valores de FSH e LH no sangue periférico aumentaram e os valores de testosterona não diferiram significativamente dos do grupo de controlo, enquanto que os valores de FSH e LH no sangue espermatozóide aumentaram e os valores de testosterona diminuíram. Por conseguinte, o papel das alterações hormonais sexuais na infertilidade varicocele precisa de ser mais estudado.
6. factores imunológicos
Os estudos descobriram que 5-15% dos factores que causam a infertilidade masculina estão relacionados com factores imunológicos, e o mecanismo da infertilidade varicocele está também relacionado com a auto-imunidade. Os espermatozóides são antigénicos e em circunstâncias normais o organismo não produz uma resposta imunitária activa devido ao isolamento da barreira túbulo-seminífera do sangue no sistema reprodutivo. Em varicocele, o aumento da pressão venosa no tecido testicular e a acumulação de substâncias tóxicas levam à destruição da barreira túbulo-seminífera do sangue, resultando na libertação de esperma na corrente sanguínea e na produção de anticorpos anti-espermatozóides (AsAb), que interferem com a produção e maturação normais do esperma, impedem os espermatozóides de ganhar energia ou penetrar na membrana dos óvulos, prejudicam a capacidade dos espermatozóides de penetrar no muco cervical, causam aglutinação e travagem do esperma, e afectam a fertilização e o desenvolvimento do óvulo. Isto pode levar à infertilidade.
7. danos epidídimicos
O epidídimo é o local de transporte, armazenamento e maturação do esperma. Varicocele pode causar funções anormais do epidídimo e afectar a maturação do esperma, resultando na redução da fertilidade masculina. Ma Xiaoru et al. usaram experiências com animais para mostrar que os epidídimos mostraram principalmente um grande número de vacúolos nas células epiteliais, atrofia dos ductos epidídimos, e um aumento significativo no número de auréolas intra-epiteliais e células brilhantes quando o varicocele estava presente.
A microscopia electrónica mostrou principalmente um grande número de grânulos lisossómicos e vesículas remanescentes nas células principais, alargamento das células principais, expansão do retículo endoplasmático, embaçamento da crista mitocondrial, vacuolação do complexo de Golgi, fixação da cromatina nuclear, microfiliais esparsos na superfície das células epiteliais, e quebras e rupturas focais visíveis. A estrutura alterada do epidídimo é assim apontada como uma das razões para a redução da fertilidade dos pacientes com varicocele.
Em resumo, a varicocele pode afectar a estrutura e função dos testículos e epidídimos através de uma variedade de vias, com vários mecanismos que afectam o desenvolvimento, maturação e fertilização dos espermatozóides, acabando por conduzir a disfunções e anomalias morfológicas dos espermatozóides, e afectando a fertilidade masculina.