A penicilina é capaz de tratar a sífilis e, se for alérgico à penicilina, terá de mudar para outro medicamento.
As penicilinas são os medicamentos de eleição para o tratamento da sífilis. Por exemplo, a benzilpenicilina é utilizada para a sífilis em fase I, II ou latente, a benzilpenicilina ou a penicilina procaína é utilizada para a sífilis avançada ou para a sífilis recorrente, e a penicilina aquosa é frequentemente utilizada para a neurossífilis ou para a sífilis oftálmica.
É de notar que algumas pessoas são alérgicas à penicilina e a sua utilização não é recomendada. A doxiciclina, o cloridrato de tetraciclina e outros medicamentos podem ser utilizados no tratamento.
O prognóstico da sífilis é geralmente melhor se for tratada precocemente, pelo que se recomenda que os doentes cooperem ativamente com o médico no tratamento e prestem atenção à higiene pessoal e tomem boas medidas de isolamento.