O Varicella-zoster virus (VZV) é um herpesvírus com ADN mínimo de dupla hélice que tem um ciclo de crescimento curto, espalha-se rapidamente numa variedade de células e tecidos, e causa infecção de célula a célula. ).
O VZV é transportado pelo ar, entra no corpo a partir das vias respiratórias, espalha-se rapidamente através dos tecidos linfáticos da faringe até aos linfócitos T do sistema circulatório, e depois invade o gânglio da raiz dorsal ou gânglio do trigémeo ao longo dos nervos sensoriais da pele ferida e da corrente sanguínea, onde está latente nos neurónios sensoriais infectados. Permanece com o hospedeiro durante toda a vida.
A fase aguda da HZ dura 3 semanas e é acompanhada de dor grave espontânea e induzida pelo toque (Allodynia), da qual a maioria dos doentes recupera completamente dentro de poucos meses. Contudo, 9% a 34% dos pacientes com HZ desenvolvem neuralgia pós-terpética persistente (PHN) após a lesão cutânea ter sarado.
Diminuição da resistência corporal, malignidade, doença renal ou pulmonar crónica, desregulação imunitária celular e envelhecimento são os principais factores que induzem a activação de VZV latente. O vírus activado replica-se primeiro no citosol dos neurónios sensoriais e depois espalha-se ao longo dos nervos sensoriais para a pele, causando herpes nos dermatomas correspondentes inervados pelos neurónios sensoriais. Dependendo das fibras de neurónios sensoriais periféricos infectados, o herpes ocorre em diferentes partes do corpo, com a maior incidência de 51,2% no segmento torácico, seguido de 18,9%, 18,3% e 11,6% nos segmentos cefálico, lombossacral e cervical, respectivamente.
Os principais factores de risco para a transformação de HZ aguda em PHN incluem o envelhecimento, dor aguda, herpes grave e herpes do olho, etc. A PHN pertence à categoria de dor neuropática, e de acordo com as estatísticas dos EUA, a incidência de PHN é a mais elevada entre todos os tipos de dor neuropática, atrás apenas da dor lombar e neuralgia diabética, com 500.000 casos por ano. A incidência e duração da HZ são proporcionais à idade: 3-4% para 30-49 anos, 29% para 70-79 anos, e 80 anos de idade.
A patologia da HZ e PHN tem sido estudada há mais de 100 anos. 1860 von Barensprung examinou pela primeira vez o efeito do herpes nos gânglios sensoriais, e em 1990 Henry Head, um pioneiro em fisiologia sensorial, e o seu colega A.W. Campbel começaram a estudar sistematicamente a etiologia do herpes zoster. O autor procurou na PubMed o termo “Herpes Zoster” e a partir de Novembro de 2013, foram publicados 13528 artigos, a maioria dos quais relacionados com o tratamento clínico e apenas alguns com estudos mecanicistas. Uma vez que a causa da dor HZ ainda não é clara, não existem medicamentos e meios de tratamento ideais.
I. Estudos mecanicistas
Devido à especificidade racial do VZV humano, não existe há muito tempo um modelo animal de HZ no passado, o que impediu seriamente o estudo do mecanismo. Só no final do século XX é que os modelos HZ em ratos e ratazanas foram estabelecidos com sucesso, proporcionando condições para o estudo dos mecanismos HZ e PHN. O processo de produção de herpes zoster inclui activação viral, expressão de genes pró-citolíticos, propagação viral dentro dos gânglios sensoriais e replicação nas células adjacentes, o que eventualmente leva a danos nos tecidos (hemorragia local, desmielinização, degeneração axonal, necrose das fibras nervosas sensoriais e células de suporte, etc.), desencadeando a sensibilização dos neurónios periféricos e centrais relacionados com a dor e causando dor intensa.
1. Observações clínicas e exames patológicos têm proporcionado importantes conhecimentos sobre os mecanismos neurais de produção da dor através de manifestações clínicas, estudos de casos e estudos experimentais de doentes com HZ e PHN. De acordo com uma grande quantidade de dados clínicos, os factores que produzem PHN podem ser resumidos como se segue.
(i) A maioria dos medicamentos que prejudicam a imunidade celular (por exemplo, hormonas orais transitórias), diminuição da função imunitária devido a doença, e stress (por exemplo, morte do cônjuge ou desemprego) podem induzir o ressurgimento do vírus da varicela-zoster.
(ii) A deficiência de fibras aferentes sensíveis ao calor na pele infectada de doentes com HZ aguda correlaciona-se com a produção posterior de PHN;
(iii) Os doentes diabéticos têm duas vezes mais probabilidade de produzir PHN do que a população não diabética; existe uma forte dependência da idade na incidência de HZ.
(1) Alterações patológicas: Além da activação do VZV nos neurónios sensoriais do gânglio da raiz dorsal ou do gânglio do trigémeo, há também replicação do vírus na pele infectada, células mononucleares sanguíneas, e líquido cefalorraquidiano. As alterações patológicas manifestam-se por necrose hemorrágica aguda e perda de neurónios ganglionares radiculares dorsais, expressão de corpos de inclusão eosinofílica por células satélites, desbaste e desmielinização localizada da mielina das fibras nervosas periféricas e conversão completa em colagénio. Os danos nos nervos sensoriais periféricos eram bilaterais e assimétricos, e os nervos motores nos segmentos correspondentes da medula espinal também foram danificados. Além disso, a autópsia do paciente HZ mostrou que ocorreram danos não só nos nervos periféricos mas também nos segmentos ipsilaterais da espinal-medula em vários segmentos da espinal-medula, com um enrugamento significativo do corno dorsal.
(i) Quase todos os nervos que inervam a epiderme expressaram o marcador receptor da lesão, o peptídeo relacionado com o género da calcitonina (CGRP).
(ii) As fibras nervosas mielinizadas espessas que inervam os folículos capilares e as papilas dérmicas e as fibras mielinizadas mais finas que inervam a epiderme sem passar pelas papilas dérmicas foram significativamente reduzidas, enquanto que as fibras não mielinizadas que expressam o receptor de capsaicina TRPV1 foram aumentadas.
(iii) Os marcadores das fibras espessas mielinizadas que inervam as papilas dérmicas foram negativos para a NF, indicando a ausência de fibras espessas. Contudo, existem muitas fibras finas na epiderme que são positivas para o marcador de fibras grosseiras NF, quando comparadas com a pele normal. Esta inervação anormal pode ser devida a danos nas fibras grandes e pequenas, fazendo com que os neurónios remanescentes com longos rebentos de axónios não mielinizados reinventem o seu tecido alvo.
Estas descobertas foram confirmadas na neuropatologia intercostal de pacientes com PHN, onde houve uma diminuição sustentada no número de fibras nervosas mielinizadas e um aumento no número de fibras nervosas não mielinizadas. Com base nestas observações, Noordenbos (1959) foi o primeiro a propor uma hipótese para a geração de PHN: o vírus causa uma perda maciça de fibras nervosas grosseiras de condução rápida, enquanto as fibras nervosas finas aferentes prejudiciais permanecem ou até aumentam em número, tornando as fibras nervosas grosseiras e finas desproporcionadas, e o desequilíbrio dos seus sinais aferentes pode ser a raiz da actividade espontânea anormal de PHN. Isto é consistente com a “teoria de controlo da dor” de Melzack e Wall (1965), na qual os danos nas fibras grossas perifericamente mielinizadas aliviam a inibição de aferentes prejudiciais e ligam a dor.
A lesão das fibras espessas mielinizadas periféricas liberta a inibição de aferentes prejudiciais e abre a “porta” para aferentes prejudiciais não mielinizados no corno dorsal da medula espinhal, sensibilizando os neurónios relacionados com a dor espinhal e causando dor. Outras experiências neurofisiológicas apoiaram esta ideia ao examinar a função das fibras aferentes grosseiras e finas em pacientes com PHN, e alguns pacientes mostraram uma redução significativa na vibriocepção, indicando que as fibras grosseiras que mediam a vibriocepção estavam comprometidas. Para além dos nervos, as alterações patológicas em doentes com HZ também foram evidenciadas pela destruição de células não neurais e vasos sanguíneos, formando cicatrizes de colagénio na pele com quase nenhuma célula presente; o marcador de células dendríticas PGP, que desempenha um papel fundamental na resposta imunitária, foi positivo na pele danificada dos doentes com PHN e negativo na pele normal.
(2) Estudo experimental: Num estudo de autópsia precoce, a morfologia nervosa foi comparada entre dois grupos de doentes com PHN “com dor grave” e “sem dor”. Os neurónios ganglionares da raiz dorsal e os seus axónios foram significativamente reduzidos nos doentes “com dor grave”, e o corno dorsal da medula espinhal foi enrugado [9]. As observações de fMRI mostraram uma função anormal da medula espinhal e do tronco cerebral em metade dos doentes de HZ. Biópsias do nervo peroneal humano mostraram que a perda do nervo aferente estava positivamente correlacionada com o avanço da idade, com uma média de 8000/mm2 de fibras nervosas mielinizadas em adultos jovens saudáveis, em comparação com uma diminuição significativa de 5000/mm2 em adultos mais velhos, sugerindo que a redução das fibras nervosas é um factor na elevada incidência de PHN na população idosa.
Foi dado apoio adicional por estudos electrofisiológicos em que a electromiografia (EMG) evocada pela estimulação de nervos cutâneos ou musculares foi registada em ambos os grupos de pacientes com PHN “dor” e “sem dor”, e a amplitude dos potenciais de acção relacionados com os sensores e os reflexos H motores foram significativamente reduzidos em ambos os grupos. a amplitude foi significativamente reduzida em ambos os grupos, indicando danos nas fibras mielinizadas aferentes e eferentes primárias espessas, mas não houve diferenças estatísticas nos índices electrofisiológicos entre os dois grupos.
Estudos neurofisiológicos mostraram que diferentes funções fisiológicas são mediadas por diferentes fibras nervosas, por exemplo, as fibras periféricas Aβ barorreceptores privados que medeiam a percepção de vibração, os reflexos axonal-vasodilatadores (resposta de lavagem da pele) indicam a função das fibras C, e as alterações da frequência cardíaca reflectem a função das fibras pequenas parassimpáticas. A medição da sensibilidade à vibração, a resposta de lavagem da pele induzida pela histamina e as alterações da frequência cardíaca em doentes com PHN podem ajudar a revelar o papel de Aβ, C e fibras simpatizantes na produção de dor em HZ.
Ao comparar dois grupos de doentes de PHN com “dor” e “sem dor”, alguns doentes de HZ mostraram uma sensação de vibração significativamente entorpecida nas extremidades inferiores, indicando uma diminuição de aferentes de Aβ, enquanto não houve diferença na função das fibras C e parassimpática entre os dois grupos de doentes de PHN.
Portanto, os pacientes de HZ agudos com limiares vibrogénicos elevados têm mais probabilidade de desenvolver PHN, e a detecção da sensação vibrogénica pode servir como um preditor de PHN. Os resultados são inconsistentes relativamente ao papel das fibras C mielinizadas Aδ e não mielinizadas, que conduzem a informação injuriosa, no PHN. A estimulação laser da pele de dermatomas danificados em pacientes com PHN e o registo extracraniano dos potenciais evocados por laser mediado por fibras (LEP) Aδ resultaram numa diminuição significativa da amplitude do LEP no lado danificado da pele em comparação com a estimulação do LEP na pele normal contralateral, mas sem alteração da latência.
A alteração da amplitude potencial evocada foi positivamente correlacionada com a idade do paciente, mas não com o grau e natureza da dor. Portanto, acredita-se que o desenvolvimento do PHN não é directamente causado por danos nas fibras finas mielinizadas (Aδ) do nervo periférico, mas pode ser devido à degeneração dos neurónios ganglionares da raiz dorsal por invasão viral. Em relação à função das fibras C, a
Aplicação local de reflexos axonais neurogénicos induzidos por capsaicina como indicador da actividade primária da fibra C aferente, que foram significativamente reduzidos em doentes com PHN com dor provocada pelo toque em comparação com doentes com PHN sem dor provocada pelo toque, sugerindo que a dor provocada pelo toque em doentes com PHN pode estar relacionada com a deficiência da função primária da fibra C aferente.
Isto parece ser inconsistente com a conclusão acima referida de que as fibras C com reflexos de descarga axonal evocados por histamina não estão envolvidas na dor por PHN, uma contradição que pode estar relacionada com as diferentes quantidades de estimulação das fibras C por histamina microelectroforética e capsaicina aplicada topicamente, que excitam directamente um grande número de receptores de TRPV 1 presentes nas fibras C, mais próximos das condições clínicas. Não é possível chegar a uma opinião conclusiva sobre o mecanismo periférico da dor de PHN. Por esta razão, Fields et al. propuseram os conceitos de “Irritablenociceptores” e “desafferentação” para explicar o PHN.
Os Irritablenociceptores são neurónios de raiz dorsal C não lesionados com ramos periféricos que inervam a pele e ramos centrais ligados a alvos da medula espinal. A função anormal e a actividade espontânea destas fibras C que inervam a pele fornecem sinais aferentes suficientes ao centro para causar uma sensibilização central crónica. A aplicação de capsaicina 0,075% à pele PHN aumenta a dor e expande a área de dor provocada pelo tacto, sugerindo a presença de “receptores de lesões susceptíveis” que expressam receptores TRPV1 no gânglio da raiz dorsal. Além disso, remover a pele da área dolorosa ou aplicar creme tópico de lidocaína poderia reduzir o PHN, o que também suportava a hipótese do envolvimento de “receptores susceptíveis”.
2. Experiências com animais
(1) Modelo: Nos anos 90, vários laboratórios estabeleceram com sucesso o modelo HZ de rato através da inoculação do vírus VZV em células da pele de coelho (RSC), células renais jovens de hamster (BHK-21) ou fibroblastos renais de macaco verde africano (CV-1), e depois injectando subcutaneamente células RSC, BHK21 ou CV-1 infectadas com VZV nas solas dos membros posteriores de ratos. Os animais desenvolveram sintomas de HZ e formaram um modelo HZ. O modelo HZ do rato foi inoculado com o vírus HSV-1 por via intradérmica. Devido ao estabelecimento do modelo animal HZ, a pesquisa de exploração do mecanismo aumentou gradualmente. Recentemente, foi desenvolvido um modelo celular ex vivo de infecção por VZV, proporcionando uma nova forma de explorar o mecanismo de HZ em profundidade.
(2) Mecanismo periférico: PHN pertence à categoria de dor neuropática, e tal como outras dores neuropáticas, a neuroplasticidade é a base da produção de PHN, e a alteração da expressão genética nos neurónios ganglionares da raiz dorsal é um dos factores chave que afectam a plasticidade. Em condições de dor neuropática, os danos nos nervos sensoriais induzem alterações neuroquímicas, fisiológicas e anatómicas nos neurónios sensoriais primários e nos neurónios centrais, tais como gomos longos em terminais aferentes, perda de neurónios inibidores, acumulação de canais de Na causando hiperexcitabilidade, desregulação dos canais de sódio TTX-insensíveis Nav 1.8, e upregulação de Nav1.3 TTX-insensíveis.
Estas alterações de plasticidade nas condições de dor neuropática também ocorreram nos ratos modelo HZ. Experiências de imuno-histoquímica e mancha de proteínas mostraram que os marcadores de lesão neural ATF-3, subunidade dos canais de cálcio α2δ1, subunidades dos canais de sódio Nav1.3 e Nav 1.8, neuropeptídeo Y (NPY) e galanina foram significativamente upregulados nos neurónios de raiz dorsal de ratos infectados com VZV.
A proteína do gene VZV IE 62 foi expressa tanto em fibras A como C, e a imuno-histoquímica mostrou que o IE 62 foi coexpresso com o marcador de fibra A NF-200 e a periferina do marcador de fibra C, respectivamente [26]. Na pele cicatrizada dos ratos PHN, o número de fibras C e de neurónios ganglionares radiculares dorsais da classe C periferina positivos foi reduzido, enquanto que as fibras NF200-positivas A e os neurónios ganglionares radiculares dorsais permaneceram inalterados, sugerindo assim que o desenvolvimento de PHN está associado a danos nas fibras C [27]. As observações morfológicas destes animais não são consistentes com as descobertas funcionais previamente descritas de fibras nervosas em pacientes com PHN e ainda precisam de mais esclarecimentos experimentais. A eliminação genética do receptor EP3 da prostaglandina E2 (PGE2) ou a aplicação de antagonistas EP3 atenuaram significativamente a dor aguda do herpes zoster e reduziram a incidência de PHN. Durante episódios agudos de dor de herpes zoster, foram observados níveis aumentados de PGE2 e COX-2 imunopositivo na membrana nuclear dos neurónios gânglios radiculares dorsais infectados com vírus nos gânglios radiculares dorsais.
Os inibidores de COX atenuaram a dor herpética aguda dependente da dose, mas na fase PHN posterior, os níveis de PGE2 e COX-2 mRNA foram semelhantes aos dos ratos selvagens. Estes resultados sugerem que o COX-2 e o EP3 estão envolvidos na produção de dor aguda de herpes zoster, mas não na sua manutenção e no desenvolvimento de PHN tardio. A destruição ou bloqueio farmacológico do receptor NMDA para o glutamato atrasou significativamente a dor neuropática, sugerindo um papel importante para o receptor NMDA na formação da dor neuropática.
Além disso, o papel dos receptores de NMDA também recebeu atenção. A subunidade NR2B do receptor NMDA é a proteína fosforilada de tirosina predominante no sistema nervoso e é principalmente expressa em fibras nervosas finas não mielinizadas periféricas, enquanto a fosforilação Tyr1472 da subunidade NR2B desempenha um papel importante na lesão das fibras nervosas periféricas.
Em experiências com animais, Tyr1472 knock-in Phe foi utilizado para interferir com a fosforilação do receptor NR2B Tyr1472, e a fosforilação do receptor NR2B foi bloqueada em ratos mutantes criados por Phe knock-in (Y1472F-KI). O desenvolvimento de HZ foi observado através da inoculação das solas dos membros posteriores de Y1472F-KI mutantes e ratos selvagens com o vírus do herpes simplex tipo 1 (HSV-1). Ambos os tipos de ratos desenvolveram o herpes zoster agudo e dor induzida pelo toque 7 dias após a inoculação. No entanto, 45 dias após a inoculação, a intensidade e incidência de dor induzida pelo toque foram significativamente menores em ratos Y1472F-KI em comparação com ratos selvagens, mas a ramificação nervosa na pele dos ratos Y1472F-KI foi ainda mais amplamente preservada.
Contudo, a ramificação nervosa na pele dos ratos Y1472F-KI foi ainda mais amplamente preservada, sugerindo que estas alterações nos ratos Y1472F-KI foram causadas pela fosforilação bloqueada dos receptores NR2B expressos nas fibras nervosas. Além disso, os neurónios de raiz dorsal de ratos selvagens eram mais sensíveis à toxicidade do glutamato do que os ratos Y1472F-KI. Em ratos Y1472F-KI não só reduziu os danos virais aos nervos cutâneos, mas também acelerou a regeneração das fibras nervosas danificadas. Estes resultados sugerem que os neurónios periféricos NR2B estão envolvidos na produção de dor aguda de herpes zoster e neuralgia pós-herpética.
(3) Mecanismos centrais: Os mecanismos centrais da dor neuropática têm sido amplamente estudados, mas os dados disponíveis sobre PHN como um tipo de dor neuropática sugerem que o VZV afecta principalmente os aferentes periféricos e que há poucos relatos de efeitos centrais. Os receptores NMDA para o glutamato, o transmissor excitatório central predominante, medeiam a dor neuropática. Estudos clínicos iniciais observaram que o lorazepam antagonista do receptor NMDA aliviava a dor em doentes com PHN. Num modelo de rato HZ, a aplicação espinal de antagonistas específicos do receptor NMDA atenuou significativamente a dor provocada pelo herpes zoster, confirmando ainda mais que os receptores NMDA também desempenham um papel importante na formação de PHN. A glicina é um importante transmissor inibitório do sistema nervoso e está também envolvida na formação de dor neuropática.
Estudos recentes sobre HZ e PHN em ratos mostraram que a administração espinal de inibidores de GlyT2 (transportador neurogénico de glicina) atenuou significativamente a dor provocada pelo toque no herpes zoster agudo e crónico, enquanto que os inibidores de GlT1 (transportador de glicina derivada da gliadina) foram ineficazes. GlyT2 é um transportador de recaptação de glicina que regula a concentração extracelular de glicina, e os inibidores de GlyT2 aumentam a acumulação de glicina em locais sinápticos inibidores de GlyT2 aumentam a acumulação de glicina em locais sinápticos inibidores, aumentam a transmissão sináptica inibitória, e atenuam a actividade neuronal sensível à dor na coluna vertebral. Por conseguinte, GlyT2 poderia ser um alvo para o tratamento de HZ e PHN.
A lectina-3 (galectina-3), um membro da família das lectinas de ligação de galactose-3, é segregada por monócitos, fagócitos e células epiteliais e está envolvida em processos biológicos tais como interacções celulares, ciclo celular, regulação do crescimento celular, emendas precursoras do mRNA e angiogénese. A expressão de mRNA e proteína de galectina-3 foi significativamente aumentada no corno dorsal da medula espinal de ratos após infecção por HSV-1. ratos com deficiência genética de galectina-3 ou injecção intratecal de anticorpos de galectina-3 reduziram significativamente a dor induzida pelo toque, sugerindo que a galectina-3 está envolvida na produção de dor PHN. O exame patológico de doentes com herpes zoster mostrou alterações inflamatórias na medula espinal e atrofia angular segmentar, sugerindo uma expansão viral ao longo das raízes dorsais para a medula espinal.
A galectina-3 foi co-rotulada com o marcador fagocitário F4/80 e o marcador de células microgliais Iba-1, mas não com neurónios e astrocitos. A galectina-3 pode mediar a dor do herpes zoster através de fagócitos e microglia. Estes resultados sugerem que a galectina-3 pode servir como um novo alvo para o tratamento da dor herpética aguda. Além disso, foram relatados aumentos significativos nos níveis de interleucina-8 e interleucina-6 no líquido cefalorraquidiano de doentes com PHN, e os monómeros leucócitos de histocompatibilidade humana (HLA) estão muito estreitamente associados ao desenvolvimento de PHN, e estas alterações podem ser úteis como instrumento clínico para prever a PHN.
II. Tratamento clínico
Não existe um medicamento específico para o tratamento da neuralgia pós-terpética (PHN), e os analgésicos tradicionais são frequentemente ineficazes. Uma vez que a PHN pertence à categoria de dor neuropática, os tratamentos convencionais para a dor neuropática têm algum efeito sobre ela. Actualmente, acetaminofeno e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) são frequentemente utilizados para dor ligeira em doentes com HZ. A dor intensa é tratada com opióides (morfina ou tramadol), e se ainda não for controlada, são adicionados gabapentina ou pré-gabalina, antidepressivos tricíclicos ou esteróides.
1.Anti-fármacos virais
Acyclovir (aciclovir), valaciclovir (valaciclovir), famciclovir (famciclovir). Para HZ aguda, a administração sistémica dentro de 72 horas após o início das erupções cutâneas é necessária para reduzir os sintomas e a dor. O mecanismo de acção é que a droga é fosforilada a trifosfato por timidina quinase viral e quinase celular, inibindo assim a replicação do vírus.
2. Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
Estes medicamentos bloqueiam a recaptação de norepinefrina e 5-hidroxitriptamina e aumentam a inibição dos neurónios com lesões da medula espinal. Além disso, os TCAs também inibem a sensibilização adrenérgica e a queima ectópica de nervos periféricos em doentes com PHN, bloqueando os receptores alfa adrenérgicos e os canais de sódio. Os pacientes com PHN submetidos a desipramina, amitriptilina ou fluoxetina titulados durante três semanas consecutivas tiveram um efeito analgésico em 47%, 38%, e 35% dos pacientes, respectivamente. A percentagem de pacientes com efeito analgésico significativo foi de 80%, 53% e 33% para os três medicamentos respectivamente, sendo o melhor efeito a desipramina. se usado em combinação com opiáceos, o efeito analgésico deveria ser melhor do que o de um único medicamento.
3.Anti-fármacos convulsivos
A gabapentina e a pré-gabalina são os medicamentos de primeira linha para a PHN. A gabapentina visa a subunidade α2δ dos canais de cálcio em tensão, que se liga a α2δ em terminais pré-sinápticos e reduz o influxo de cálcio, inibindo assim a libertação da substância P e do glutamato, que medeiam as mensagens injuriosas periféricas. A droga é lentamente absorvida e o seu efeito de pico é de 3-4 horas após a administração. Não se liga às proteínas plasmáticas, pelo que não interage com outros fármacos. A dose diária de pregabalina é um análogo do ácidoaminobutírico γ, que é absorvido rapidamente, e a dose é de 150-600 mg por dia.
4.Opioids
As drogas mais usadas são o tramadol (Tramadol), a morfina, a oxicodona (oxicodona) e a metadona (metadona). Devido aos efeitos secundários dos opiáceos, são incluídos como drogas de segunda ou terceira linha no tratamento da PHN. O tramadol inibe a recaptação de norepinefrina e aumenta a libertação de 5-hidroxitriptamina a níveis espinais numa dose de 100-400 mg por dia, morfina a menos de 200 mg por dia, e oxicodona e metadona a uma dose média de 45 mg e 15 mg por dia, respectivamente. Além disso, TRK-820 é um novo agonista receptor de opiáceos K. Em ratos HZ agudos, TRK-820 foi administrado na medula espinal e no cérebro para reduzir significativamente a dor ao tacto e a hiperalgesia nociceptiva sem afectar a função motora. 0,03 mg/kg de TRK-820 teve efeitos analgésicos semelhantes a 20 mg/kg de morfina e durou mais tempo. No entanto, nenhuma aplicação clínica foi relatada.
5.Local utilização
Foram utilizados anti-inflamatórios não esteróides (AINSIDA), anestésicos locais (lidocaína) e manchas de capsaicina. Como exemplo, o tratamento com capsaicina foi aplicado a doentes idosos com PHN durante 6 semanas, e 80% dos doentes mostraram uma redução significativa da dor [45]. Duas novas manchas contendo elevadas concentrações de capsaicina, Qutenza (8%) e NGX-1998 (10% e 20%), tiveram um efeito analgésico mais pronunciado. O efeito analgésico foi evidente 5 minutos após a utilização de NGX-1998 em doentes com PHN [46].
6. Bloqueio simpático
O bloqueio anestésico local de nervos simpáticos reduz significativamente a dor aguda em HZ, mas tem um efeito fraco na dor crónica de PHN. Pelo contrário, a injecção de epinefrina e fenilefrina (fenilefrina) dos agonistas simpáticos na pele das áreas dolorosas dos doentes com PHN aumentou significativamente a intensidade da dor na área da injecção e a dor provocada pelo toque na pele adjacente não injectada. Este resultado é consistente com o aumento da sensibilidade das fibras nervosas adrenérgicas induzidas por lesões nervosas em experiências com animais [47].
7. outros medicamentos
Toxina botulínica, toxina das abelhas, vitaminas B1, B12 e D, lidocaína (carbamazepina), benzidamina, bloqueadores dos receptores NMDA (memantina ou dextrometorfano, lorazepam, flupenazina, mexiletina), e antagonistas dos receptores H3 (GSK189254) e inibidores da ciclo-oxigenase (COX-2) também têm alguns efeitos analgésicos na prática clínica.
8.Acupuncture e a estimulação eléctrica transcutânea do nervo (TENS).
9.Surgery
A remoção da área de acesso da raiz dorsal até ao corno dorsal da medula espinal em doentes com PHN pode reduzir significativamente a dor. A remoção da pele de pacientes com PHN após dor intensa, substituição da pele, ou transplante de nervos sensoriais periféricos em dermatomas danificados pode aliviar a dor [50]. No entanto, tais procedimentos não têm sido aplicados rotineiramente. Além disso, embora a terapia genética ainda não tenha sido aplicada clinicamente, em experiências em animais, a transcrição de enkephalin (ENK) no gânglio radicular dorsal de ratos PHN atenuou significativamente a resposta da segunda fase à dor de formaldeído, sugerindo que a terapia genética tem a perspectiva de aplicação, e a vacinação contra VZV tem algum efeito na prevenção da ocorrência de HZ, que não é amplamente utilizada clinicamente mas que vale a pena continuar a ser explorada.
Investigação recente na China
À semelhança dos relatórios internacionais de investigação HZ e PHN, os relatórios relevantes na China estão quase limitados ao tratamento clínico. Confrontada com as vantagens de um grande número de pacientes, a China aplicou uma variedade de medidas de tratamento e fez progressos promissores. Existem 12.690 artigos sobre “Herpes zoster” na Base de Dados de Publicações Online de Revistas Académicas Chinesas na Rede de Conhecimento da China.
A Revista Chinesa de Medicina da Dor, por exemplo, tem 82 artigos sobre herpes zoster desde a sua criação, e o número de artigos está a aumentar todos os anos. Os artigos cobrem dezenas de medidas terapêuticas, tais como, bloqueios nervosos (raiz do nervo espinhal, gânglio da raiz dorsal, gânglio do trigémeo, e nervo simpático); medicamentos (antivirais, antidepressivos e antiepilépticos, analgésicos); etanol anidro e injecções paravertebrais de adriamicina; antivirais combinados com injecções intradérmicas ou bloqueios intercostais de nervos; ozono combinado com Depo-Provera; oxicodona e gabapentina.
Irradiação linear de luz polarizada NIR combinada com bloqueio nervoso; bloqueio radicular do nervo paravertebral combinado com pré-gabalina ou coelho vacinado contra varíola (neurotoxina); radiofrequência pulsada do gânglio radicular dorsal combinada com tratamento de pré-gabalina; intervenção do gânglio radicular dorsal adriamicina; tratamento de radiofrequência refrigerado a água; neurotoxina combinada com injecção da raiz do nervo paravertebral de onda estreita UVB azul de metileno; neurotoxina combinada com irradiação de luz polarizada IR; bloqueio do nervo foraminal intervertebral combinado com luz polarizada infravermelha; coagulação térmica de radiofrequência combinada com neurotropina; injecção de prostaglandina; método de injecção epidural combinado com irradiação de dispositivo de tratamento do tipo CQY-B; penso transdérmico de fentanil (Doregis); pontos de pinça de acupunctura selectiva mais acupunctura percutânea local e acupunctura corporal combinada com electroterapia de baixa frequência, etc. Estes tratamentos acima podem ser resumidos como: bloqueio nervoso, terapia medicamentosa, droga combinada com bloqueio nervoso, fisioterapia, combinação de medicamentos e fisioterapia e acupunctura.
Embora nenhum destes tratamentos tenha alcançado resultados ideais, o diagnóstico precoce do herpes zoster e o tratamento abrangente precoce reduziram significativamente a incidência de índice afectivo do sono (SIS), nível de dor (VAS) e dor pós-aguda. Isto sugere que o diagnóstico precoce e o tratamento abrangente podem não só reduzir os sintomas agudos, mas também reduzir a incidência de neuralgia pós-terpética (PHN) e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Para além de um grande número de tratamentos clínicos, foi realizado um pequeno número de estudos clínicos de base.
Foi relatada uma observação sistemática do grau e natureza da dor, tipo clínico, sintomas residuais na área afectada e sintomas concomitantes em várias centenas de pacientes com PHN, sendo os pacientes que se queixam de dor espontânea semelhante a um raio, dor semelhante a uma faca, dor ardente, dor semelhante a um alfinete e dor mista a mais comum. A pontuação média da EVA foi de 6,8. A apresentação clínica foi variável em quatro tipos: agitada (57,14%), paralisada (22,16%), integrada (17,93%), e não agitada (2,77%).
A qualidade de vida e a capacidade de trabalho dos pacientes foram significativamente afectadas. Fornece uma base para o diagnóstico e tratamento clínico. Um estudo das alterações sensoriais da pele em pacientes com PHN mostrou que os limiares de frio, calor e dor térmica eram elevados na pele danificada, com o aumento mais pronunciado do limiar de frio e uma correlação negativa entre os limiares de frio e calor. Estes resultados sugerem que as fibras nervosas periféricas Aδ e C são mais danificadas durante o desenvolvimento da lesão, e as fibras nervosas Aδ que conduzem a sensação de frio são mais severamente danificadas. Num artigo recente publicado numa revista estrangeira, estudiosos chineses revelaram o papel das células T imunitárias na formação da dor do herpes zoster.
Conclusão: Herpes zoster (HZ) e neuralgia pós-herpética (PHN) são doenças persistentes com alta incidência, difíceis de tratar, e graves riscos para a saúde. A sua incidência é proporcional à idade, e 70% dos doentes com PHN não só têm dores de sensibilidade graves, como também distúrbios do sono, depressão emocional e melancolia, resultando numa qualidade de vida reduzida, e as pessoas com historial de herpes zoster têm mais probabilidade de ter um AVC na velhice.
Hoje em dia, como o nosso país está a envelhecer rapidamente, é urgente investigar o mecanismo e o estudo clínico do PHN. Também nos proporciona mais oportunidades de exploração, e o número de artigos publicados pelos nossos estudiosos está quase próximo do número total de artigos publicados em todos os países do mundo. Devemos aproveitar ao máximo a vantagem de ter muitos temas de investigação para lutar por descobertas na investigação e tratamento do herpes zoster dor e fazer novas contribuições para a saúde da humanidade.