Resumo: Recentemente, investigadores do Hospital Geral do Exército de Libertação do Povo (PLA), Universidade Emory, UW Genetics e Universidade Fudan publicaram os seus últimos resultados de investigação sobre a síndrome da distrofia dominante das unhas de surdez na prestigiada revista “Cell Research” sob a forma de “Letter to the Editor”. Recentemente, investigadores do Hospital Geral do Exército de Libertação do Povo (PLA), Universidade Emory, UW-Gene e Universidade Fudan publicaram um novo estudo sobre a síndrome da distrofia dominante das unhas de surdez na prestigiada revista Cell Research, sob a forma de uma Carta ao Editor. O artigo intitula-se “De novo mutação em ATP6V1B2 prejudica a acidificação lisossómica e causa a síndrome dominante de surdez – síndrome de onicodistrofia. onicodistrofia”. O estudo utilizou a sequência exome para identificar uma mutação de novo no gene ATP6V1B2 como a causa desta surdez herdada. Os autores correspondentes do relatório são o Prof. Park Dai do Hospital Geral PLA e o Prof. Xi Lin da Faculdade de Medicina da Universidade de Emory, respectivamente. É especialista no tratamento cirúrgico da otite média crónica otosclerose, surdez sensorial grave e tumores laterais da base do crânio, e é especialista em implante coclear, cirurgia do estribo, e outros procedimentos de melhoramento da audição. É o primeiro especialista na China a realizar implantes de eléctrodos moles cocleares, implantes de pontes acústicas, implantes de eléctrodos minimamente invasivos e cirurgias cocleares minimamente invasivas. A síndrome dominante de surdez-onychodystrophy (síndrome DDOD; MIM 124480) é caracterizada por surdez neurossensorial congénita com distrofia ou ausência de unhas. desnutrição, osteodistrofia, retardamento mental, e convulsões; MIM 220500) destacam-se umas das outras na medida em que DOORS tem aspectos de retardamento mental e convulsões. Recentemente, a mutação TBC1D24 foi identificada como uma causa da síndrome DOORS. Até à data, seis famílias com síndrome de DDOD de diferentes populações étnicas foram relatadas. Contudo, a etiologia molecular do DDOD continua a não ser clara. A equipa recolheu três pedigrees de DDOD chineses nos últimos dois anos. Os pacientes primários exibiram o mesmo fenótipo, incluindo surdez sensorial grave congénita, ausência de unhas, e hipoplasia das falanges médias do quinto dedo. Não foi demonstrada qualquer malformação do ouvido interno ou incapacidade intelectual. Todos os três pacientes foram submetidos a implante coclear unilateral aos 2,5, 2, e 18 anos, respectivamente. A reabilitação da fala bem sucedida em pacientes com DDOD confirmou ainda mais o desenvolvimento psicológico normal. Os investigadores efectuaram sequenciação de espectro 1 e 2, incluindo os pacientes primários e os seus pais. Foram encontrados seis genes variantes a serem partilhados entre os dois pacientes primários. Depois, 14 variantes destes seis genes partilhados foram examinados pela sequenciação Sanger, e combinado com análises múltiplas, o ATP6V1B2 foi identificado como um gene potencial associado ao DDOD. Este resultado foi ainda confirmado pela sequenciação Sanger de outros pedigrees de DDOD. Os investigadores utilizaram então a análise de endonuclease de restrição para realizar análises epidemiológicas moleculares em 1053 etnicamente correspondentes aos controlos normais. A mutação não foi detectada na população com audição normal. Embora esta mutação de novo, demonstrou recentemente desempenhar um papel importante nas perturbações humanas de incapacidade intelectual (por exemplo, síndrome de Dravet, síndrome de Kabuki, e síndrome de Schinzel-Giedion), é extremamente raro encontrar a mesma mutação de novo nestes três pacientes DDOD não relacionados. O ATP6V1B2 codifica um componente da ATPase vesicular (V-ATPase), uma enzima multisubunitária que medeia a acidificação de organelas em células eucarióticas. Para explorar a função da ATP6V1B2 na cóclea, os investigadores prepararam um modelo de rato nocturno Atp6v1b2 específico da cóclea utilizando zwitterion morfolina-substituted zwitterion (MO). Atp6v1b2 MO foi microinjectado na base da cóclea três dias após o nascimento dos ratos. Os investigadores descobriram que a sensibilidade auditiva dos ratos não foi afectada por este procedimento de injecção. A análise do western blot mostrou que os níveis de Atp6v1b2 nos neurónios ganglionares em espiral diminuíram significativamente 7 dias após a injecção, e 21 dias após a injecção, os níveis de Atp6v1b2 no aparelho em espiral diminuíram significativamente. Subsequentemente, os investigadores avaliaram a patogenicidade do ATP6V1B2 e descobriram que a mutação ATP6V1B2 c.1516 C>T é uma única mutação de sub-dose (haploinsuficiente). Em conclusão, este estudo utilizou a sequenciação de todo o exsoma em três pacientes identificados independentemente com síndrome DDOD e identificou uma mutação de novo (c.1516 C>T (p.Arg506X)) em ATP6V1B2 como a causa da síndrome DDOD. A análise epidemiológica molecular mostrou que a mutação não estava presente em 1053 controles auditivos normais racialmente combinados. Utilizando um modelo de rato, descobriu-se que a deficiência de Atp6v1b2 pode levar a uma surdez sensorial grave. A avaliação patogénica in vitro revelou que ATP6V1B2 p.Arg506X é uma mutação de sub-dose única que provoca uma acidificação anormal do lisossoma. Estas descobertas fornecem uma base molecular para o diagnóstico genético do DDOD, bem como para futuras intervenções terapêuticas.