A surdez é uma das doenças mais comuns que afligem os seres humanos. A Organização Mundial de Saúde estima que 250 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de perda auditiva moderada ou mais, e o segundo inquérito nacional por amostragem a pessoas com deficiência em 2006 mostrou que o número total de pessoas com todos os tipos de deficiência na China era de 82,96 milhões, dos quais 27,8 milhões tinham deficiências auditivas, o que representa o número mais elevado de todos os tipos de deficiências, e são acrescentadas anualmente 20.000 a 30.000 novas crianças surdas.
Em 1992, um relatório da literatura sobre os genes responsáveis pela surdez – surdez hereditária – tornou-se um marco no estudo da surdez hereditária. Foi feita a hipótese de que mais de metade da surdez congénita estava geneticamente relacionada e que a maioria da surdez genética era grave ou profunda surdez neurossensorial para a qual os implantes cocleares eram o método de tratamento e reabilitação mais eficaz. A eficácia da IC varia em função do gene causador. A IC pré-operatória pode ser inicialmente prevista através de testes genéticos de surdez para identificar a patogénese molecular da surdez e para seleccionar um plano de tratamento específico.
Eficácia da implantação coclear em doentes com surdez genética
Actualmente, o número de cirurgias de IC a nível mundial já ultrapassou as 400.000, e a China tem vindo a realizar polissonografias de IC desde 1995, tendo completado mais de 40.000 cirurgias de IC. O Departamento de Otorrinolaringologia-Chefe e Cirurgia do Pescoço do Hospital Geral PLA tem vindo a realizar IC desde o início de 1998 e já completou 2534 casos desde então.
Foram recolhidas amostras de sangue de 1123 pacientes que foram submetidos a IC no hospital de Junho de 2012 a Junho de 2015. A idade dos pacientes com IC variou entre 9 meses e 75 anos, com uma idade média de 6,5 anos, e os pacientes acima referidos foram testados para detectar mutações nos genes causadores chave GJB2 gene, SLC26A4 (PDS) gene mutação, DNA mitocondrial A1555G gene mutação e GJB3 gene mutação. A mutação GJB2 foi o principal factor causal na população CI, com uma taxa de detecção de aproximadamente 26%, seguida pela mutação SLC26A4 com uma taxa de detecção de 17,1%, a mutação do ADN mitocondrial A1555G com uma taxa de detecção de aproximadamente 0,5%, e a mutação da GJB3, que era menos comum.
O resultado da reabilitação pós-CI da surdez devido a diferentes factores genéticos varia consideravelmente. Ao rever o resultado destes pacientes após a implantação da IC e ao rever a literatura relevante, a patogénese molecular da surdez genética conhecida e os resultados pós-CI são resumidos abaixo.
O gene GJB2 codifica a proteína Cx26 da junção da fenda. O gene GJB2 foi clonado em 1993 e é localizado em 13 q11-12 com um ADN de comprimento total de 4804 bp e uma região codificadora de 678 bp. O gene foi nomeado DFNB1 porque foi o primeiro gene identificado a causar surdez autossómica recessiva herdada, e as mutações neste gene são uma das principais causas de surdez não sindrómica .
O Cx26, codificado pelo gene GJB2, forma um canal de junção integral com a proteína de junção das células adjacentes. Este canal desempenha um papel importante na transdução de sinal e troca de substâncias, e é um canal importante para a transferência intercelular de electrólitos (especialmente iões de potássio), segundos mensageiros e metabolitos. A circulação dos iões de potássio nas células capilares do ouvido interno e do fluido linfático na cóclea é regulada pelo canal da proteína de junção do intervalo descrito acima. Os iões de potássio entram no striatum vascular através da junção da fenda e são libertados pelas células intermediárias para o espaço striatal vascular, onde regressam à endolinfa.
Cx26 é altamente expresso em células capilares cocleares humanas, sugerindo que as mutações no gene GJB2 estão intimamente associadas à surdez. A causa da surdez pode ser uma mutação na região de codificação do gene GJB2, levando a uma mutação de turno na tradução da proteína, produzindo uma proteína não funcional que afecta a estrutura da proteína de junção da fenda e, portanto, a abertura e fecho normal do canal.
Como resultado da anormalidade no canal de ligação, a circulação de iões de potássio de volta ao fluido endolinfático é afectada e a concentração é anormalmente alterada para uma concentração que pode levar à toxicidade do potássio nas células capilares, resultando em surdez neurossensorial, e a maioria das pessoas presentes com surdez congénita. os doentes com surdez associada ao GJB2 têm terminais nervosos auditivos normais e contagens suficientes de células ganglionares, tornando tais doentes bem adequados para a cirurgia de IC e O prognóstico é satisfatório.
SLC26A4 (PDS) gene
O grande vestibularaqueduto (LVA) é a malformação congénita mais comum do ouvido interno, resultando em surdez autossómica recessiva não sindrómica (NSHL), e está intimamente relacionado com mutações no gene SLC26A4. O gene SLC26A4 está localizado a 7q31, a mesma região onde se encontram a surdez não sindrómica DFNB4 e o gene SLC26A4 que causa a síndrome de Pendred, mas a surdez DFNB4 tem malformações ósseas temporais e não está associada a anomalias da tiróide.
O gene SLC26A4 contém 21 exões com um quadro de leitura aberto de 2343 bp, e os locais de mutação estão localizados em todos os exões excepto no exão 20. As mutações incluem mutações de missense, mutações sem sentido, mutações sinónimas, mutações de deslocamento e eliminações de base em grandes segmentos, a maioria das quais são mutações de missense e podem levar à truncagem de proteínas.
O mecanismo da surdez pode ser devido a um aumento anormal do aqueduto vestibular que perturba o equilíbrio da circulação endolinfática, com fluido hiperosmolar do saco endolinfático a fluir de volta para a cóclea causando danos no epitélio do nervo auditivo, resultando em surdez neurossensorial, bem como reabsorção disfuncional do saco endolinfático no aqueduto vestibular aumentado, resultando na perturbação do equilíbrio electrolítico e acumulação de metabolitos endolinfáticos que também perturbam o funcionamento das células ciliadas cocleares. Os pacientes com a síndrome do grande aqueduto vestibular são adequados para a cirurgia da IC porque as extremidades nervosas auditivas são normais e existe um número suficiente de células ganglionares.
DNA mitocondrial A1555G Em 1993 Prezant et al. identificaram a base patológica molecular da surdez não sindrómica causada por aminoglicosídeos como uma mutação pontual no DNA mitocondrial 12SrRNAA1555G. Subsequentemente, foram identificadas mutações patogénicas associadas às mitocôndrias, e agora sabe-se que mais de 270 mutações no DNA mitocondrial estão associadas a doenças humanas, e aquelas associadas à surdez Existem actualmente mais de 270 mutações de ADN mitocondrial que se sabe estarem associadas à doença humana, e cerca de 18 mutações de ADN mitocondrial associadas à surdez.
A herança mitocondrial é herdada maternalmente e a surdez relacionada com drogas é um ponto de acesso para mutações do ADN mitocondrial A1555G, que podem causar doenças em populações específicas. Relatórios de IC em doentes com surdez grave/muito grave devido a mutações do DNAA1555G mitocondrial mostram que os medicamentos ototóxicos danificam principalmente as células ciliadas cocleares, mas têm pouco efeito sobre o nervo coclear e vias posteriores, e que estes doentes têm melhores resultados após a IC.
OTOF gene
O gene OTOF codifica a proteína otoferlin e está localizado a 2p23.1 no braço curto do cromossoma 2. O gene OTOF pode ser isolado do gene DFNB9, que contém 101496 bp de bases na sua sequência de ADN. Os comprimentos dos aminoácidos proteicos foram 1997, 1230, 1307 e 1230 aminoácidos, respectivamente.
otoferlim é uma proteína transmembrana contendo uma região de ligação de cálcio, que desempenha um papel importante no transporte e sinalização da membrana celular e pode actuar como um sensor de cálcio, influenciando a acção citosólica das sinapses de fitas de células capilares do ouvido interno e a transmissão de neurotransmissores, particularmente nas células capilares internas. As mutações neste gene podem conduzir a uma surdez profunda pré-fala, que é uma perda auditiva autossómica recessiva e não sindrómica que pode ser acompanhada por uma neuropatia auditiva nas fases iniciais de desenvolvimento. A lesão envolve principalmente as sinapses e o nervo coclear não está envolvido, pelo que a implantação de IC é eficaz.
O gene CDH23, que codifica a calmodulina 23, está localizado no cromossoma 10 e é localizado em 10q21-22. É expresso nas células capilares cocleares e na membrana de Reissner, e é feita a hipótese de que o papel do CDH23 nas células capilares é principalmente formar junções ciliares rígidas e junções apicais, que transmitem pressão mecânica linfática em canais iónicos, convertendo o estímulo mecânico num sinal electroquímico e produzindo assim audição. Este é o resultado da conversão de estímulos mecânicos em sinais electroquímicos.
Quando a mutação do gene CDH23 reduz a aderência celular, afecta a função de condução do canal iónico e impede a produção de uma resposta auditiva, levando à surdez. As mutações neste gene, que está envolvido no desenvolvimento de ligações laterais na cílios estáticos das células capilares, levam a surdez não sindrómica no DFNB12 e USH1D, e a bons resultados após a implantação coclear.
O gene MYO6 codifica a miosina 6 , que está associada aos motivos DFNA22 e DFNB3 7. O gene é localizado no cromossoma 6q13 e tem 32 exões. Esta proteína é expressa no citoplasma das células capilares e as mutações neste gene podem levar à fusão de cílios estáticos das células capilares na base, e mutações puras no gene podem levar a surdez congénita muito grave não sindrómica. A implantação coclear está associada a bons resultados.
O gene MYO7A codifica a miosina 7A, que tem 49 exões e codifica 2215 aminoácidos. Os genes MYO7A codificam miosinas não tradicionais, que são moléculas motoras que contêm estruturalmente cabeças conservadas que podem mover-se em direcção a filamentos de actina. As suas caudas são altamente convergentes, limitando a função de transporte de substâncias através da ligação a diferentes substâncias estruturais macromoleculares e transportando-as para os filamentos de actina correspondentes.
Esta proteína é principalmente expressa nos tecidos epiteliais do ouvido interno e da retina. É feita a hipótese de que a forma do feixe de células capilares depende da unidade funcional composta por proteínas MYO7A, Harmoninb e CDH23. A proteína MYO7A transporta Harmonin b ao longo dos núcleos de actina do desenvolvimento de cílios estáticos, enquanto que Harmoninb ancora CDH23 aos microfilamentos de cílios estáticos, e a interacção dos três assegura a coesão dos cílios estáticos.
As mutações no gene MYO7A estão associadas à síndrome de Usher (síndrome de surdez cega) tipo 1B, surdez autossómica recessiva DFNB2, e surdez autossómica dominante DFNA11. A implantação coclear para surdez, devido a esta mutação, demonstrou ser eficaz.