O efeito da medicação para a asma na remodelação das vias respiratórias
A asma brônquica (asma) é uma doença inflamatória das vias respiratórias com limitação reversível do fluxo aéreo, mas à medida que a doença progride e a inflamação das vias respiratórias avança, a remodelação das vias respiratórias ocorre na maioria dos doentes. A remodelação das vias aéreas pode levar a uma limitação irreversível do fluxo de ar, tornando difícil o controlo dos sintomas da asma. Estudos recentes descobriram que a inflamação das vias aéreas ocorre em paralelo com a remodelação [1], o que significa que a remodelação das vias aéreas está presente nas fases iniciais da asma, salientando a importância de inibir a remodelação das vias aéreas na gestão da asma. Neste artigo, revemos os efeitos dos medicamentos utilizados clinicamente no tratamento da asma nos últimos anos, incluindo glicocorticóides, agonistas de acção prolongada β-2 agonistas (LABA), moduladores de leucotrieno, anticorpos monoclonais anti-Ig-E, anticorpos monoclonais anti-IL-5 e inibidores da tirosina quinase, no processo de remodelação das vias aéreas, a fim de obter uma compreensão mais abrangente dos efeitos dos tratamentos farmacológicos na remodelação das vias aéreas e dos seus mecanismos de acção, e assim ajudar a optimizar A. Efeitos da terapia com glucocorticóides na remodelação das vias aéreas
I. Efeitos da terapia com glucocorticóides na remodelação das vias aéreas
O glicocorticóide (GC) é o medicamento anti-inflamatório de primeira linha no tratamento da asma. Alguns estudos descobriram que, após os doentes com asma terem atingido níveis de controlo com a terapia inalatória com glicocorticóide (ICS), a continuação de baixas doses de ICS pode retardar o desenvolvimento da remodelação das vias aéreas e reduzir a extensão da remodelação das vias aéreas. O efeito da GC na remodelação das vias aéreas é discutido a seguir em termos dos mecanismos de remodelação das vias aéreas.
1. inibição do espessamento das membranas reticulares do porão
Uma característica importante da remodelação das vias aéreas é a fibrose subepitelial e o espessamento da membrana reticular do subsolo (RBM). O espessamento RBM está presente em doentes com diferentes graus de asma e está directamente associado à obstrução das vias aéreas e à hiper-responsividade das vias aéreas (AHR) [2]. É causado principalmente por um desequilíbrio entre a síntese matricial e a decomposição devido ao aumento da expressão de TGF-β, metaloproteinases matriciais (MMPs) e inibidor tecidual de metaloproteinase (TIMP), bem como a deposição de colagénio.
Nos anos 90, Sont et al. conceberam um estudo prospectivo randomizado controlado em que 75 pacientes com asma moderada foram tratados com ICS para observar alterações na espessura RBM basal e na espessura RBM após 2 anos. A nível da linha de base, não houve diferença significativa na espessura do RBM entre os grupos tratados com ICS e os grupos de controlo. Após 2 anos de tratamento, o espessamento do RBM foi significativamente reduzido e o VEF1 aumentou no grupo tratado com ICS em comparação com o grupo de controlo, e a incidência de exacerbações da asma foi 1,8 vezes menor no grupo tratado com ICS em comparação com o grupo de controlo, confirmando que o tratamento com ICS poderia controlar o desenvolvimento da remodelação das vias aéreas através da inibição do espessamento do RBM [3]. Wart et al. examinaram mais tarde a espessura do RBM brônquico, índices de função pulmonar, inflamação das vias respiratórias e AHR antes e depois da inalação de propionato de fluticasona em doses elevadas num ensaio paralelo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo em doentes asmáticos. os sintomas de sibilância, função pulmonar e inflamação das vias respiratórias melhoraram significativamente no grupo da fluticasona após 3 meses de tratamento, mas não foram encontradas alterações na espessura do RBM ou AHR. Uma diminuição da espessura do RBM e um aumento do VEF1 no grupo tratado com fluticasona só foi encontrada após 12 meses de tratamento. Foi ainda confirmado que a utilização a longo prazo de ICS inibiu o espessamento do RBM [4].
Estudos de Sont, Ward et al. confirmaram que o uso prolongado de ICS reduz a remodelação das vias respiratórias da asma através da inibição do espessamento do RBM, ao contrário das directrizes da GINA que afirmam que a dose de ICS deve ser afilada de acordo com melhorias na função pulmonar e sintomas que levam à descontinuação. Isto é contrário às directrizes da GINA que estabelecem que a dose de ICS deve ser gradualmente reduzida de acordo com a melhoria da função e sintomas pulmonares, resultando na descontinuação da ICS e na perda da oportunidade de reverter a remodelação das vias respiratórias e da AHR em alguns pacientes.
2) Inibição da proliferação muscular suave das vias aéreas
Um aumento das células ASM e fibroblastos do músculo liso das vias aéreas no brônquio proximal é também uma característica importante da remodelação das vias aéreas. Os glicocorticóides podem inibir a proliferação da MAPE actuando directamente sobre estas células ou indirectamente, em parte através da modulação de citocinas [5]. As biópsias de ratos com asma crónica administradas a longo prazo com tratamento de ICS revelaram uma redução significativa na espessura da MAS brônquica em comparação com os controlos [6]. Ao efectuar provocação alérgena em 14 doentes asmáticos e ao realizar a broncoscopia fibrosa 24 horas depois, Kelly et al. descobriram que a área da MAS nas vias respiratórias dos doentes a quem foi administrado o tratamento com budesonida foi reduzida em comparação com os controlos, mas o aumento de fibroblastos induzido pelos alergénios não foi melhorado. Assim, inferiu-se que as células musculares lisas das vias aéreas podem ter-se diferenciado em fibroblastos e transferido para a submucosa, resultando num aumento dos fibroblastos e numa diminuição da área da MAPE. Embora a budesonida tenha reduzido a área da MAPE, não inibiu o aumento de fibroblastos. Contudo, a budesonida combinada com a terapia de inalação de formoterol reduziu significativamente o número de fibroblastos das vias aéreas e inibiu a redução da área da MAPE, sugerindo que a terapia combinada tem melhores efeitos anti-inflamatórios e anti-remodelação do que apenas a ICS [7]. remodelação das vias aéreas do que apenas a ICS [7].
3. redução de danos e separação das células epiteliais brônquicas
Os danos celulares epiteliais são uma característica da inflamação das vias aéreas e da remodelação da asma. As células epiteliais estão na linha da frente da defesa das vias aéreas e a sua destruição estrutural e deficiência funcional estão na origem da inflamação e remodelação das vias aéreas na asma.
Há opiniões diferentes sobre o papel dos glicocorticóides nos danos epiteliais brônquicos. A cultura in vitro de células epiteliais revelou que os glicocorticóides induziam apoptose das células epiteliais e prolongavam o processo de reparação dos danos epiteliais, sugerindo um efeito inibidor das hormonas na reparação dos danos epiteliais [8]. Contudo, ao observar as células epiteliais nuas nas vias respiratórias das cobaias, verificou-se que o processo de reparação das células epiteliais ainda podia ocorrer quando os glicocorticóides eram administrados por inalação, pelo que se concluiu que as hormonas não afectavam o processo de auto-reparação dos danos das células epiteliais [9]. Os ensaios clínicos revelaram ainda que o número de células epiteliais em amostras de expectoração de doentes com asma tratados com inalação de budesonida aumentou significativamente, sugerindo que o tratamento com ICS é benéfico para a reparação dos danos epiteliais das vias aéreas [10].
4, Inibição de cupulocitose/ hipersecreção de muco
O papel da cupulocitose e da hipersecreção de muco na asma não é claro. A presença destas alterações não foi confirmada nas vias respiratórias de doentes com asma moderada, mas o grande número de tampões de muco encontrados nas vias respiratórias de alguns doentes com asma grave sugere a possível presença de cupulocitose e hipersecreção de muco [11]. A produção excessiva de muco e secreção pode bloquear as vias respiratórias, prejudicando a função pulmonar e causando disfunções ventilatórias obstrutivas. Há poucos estudos sobre o número e a função das células terapêuticas em cápsulas. De Kluijver et al. descobriram que os doentes asmáticos com 2 semanas de inalação de baixa dose de budesonida mostraram uma redução no número de células em cápsulas nas vias respiratórias em comparação com os controlos em branco [12]. Além disso, a inalação de ICS também foi observada para reduzir a extensão da quimose das vias respiratórias em forma de copo num modelo de asma crónica de rato, sugerindo que o tratamento por inalação de ICS pode ter um efeito inibidor na quimose das células em copo e na hipersecreção de muco [6].
5 , Inibição da remodelação vascular
A remodelação vascular em asmáticos é causada principalmente pela angiogénese estimulada pelo factor de crescimento endotelial vascular. A ICS pode afectar a remodelação vascular através de vários mecanismos, incluindo a vasoconstrição, a inibição da inflamação crónica das vias aéreas, a inibição da produção de citocinas/inflamatórias pré-angiogénicas (IL-8, GM-CSF, etc.), a inibição da função das células imunitárias que expressam citocinas pré-angiogénicas (IL-8, GM-CSF, etc.), e a inibição da produção de factores de crescimento vascular. Chetta et al. descobriram que a dose de ICS estava negativamente correlacionada com o fornecimento de sangue às vias aéreas após inalação de diferentes doses de ICS em doentes asmáticos, de tal forma que a inalação de doses elevadas de propionato de beclomethasona ou propionato de fluticasona reduziu significativamente a remodelação relacionada com a vascular [14]. Feltis et al. também encontraram uma redução tanto na vascularização subepitelial como na expressão VEGF por broncoscopia após 3 meses de tratamento com propionato de fluticasona (1500 mg inalados diariamente) administrado a doentes asmáticos com hormonas de primeira vez [15]. Sugere-se que o tratamento com ICS pode inibir a remodelação vascular da asma e assim retardar a progressão da remodelação das vias aéreas.
II. efeito da ICS combinado com o tratamento LABA na remodelação das vias aéreas
Verificou-se que a combinação do tratamento LABA e ICS era mais eficaz na inibição da produção de fibroblastos de matriz extracelular em comparação com a monoterapia [16]. Wang Ke et al. descobriram que os níveis de expressão de MMP-9, TIMP-1 e TGF-β em amostras de expectoração de pacientes asmáticos tratados com ICS combinados com LABA diminuíram significativamente em comparação com o grupo tratado com ICS, e a espessura da parede das vias aéreas também foi relativamente reduzida, demonstrando a superioridade do tratamento combinado na inibição da remodelação das vias aéreas [17].
Um estudo clínico paralelo, controlado, randomizado e duplo-cego de 52 semanas, com 17 doentes com asma tratados com budesonida/formoterol (200/6 mg, duas vezes por dia) e budesonida/formoterol (800/12 mg, duas vezes por dia) encontrou uma redução significativa da espessura do RBM das vias aéreas em ambos os grupos de tratamento de dose diferente após 52 semanas, e a diferença entre os dois grupos não foi significativo [18]. Sugere-se que a dose de ICS e LABA não é um factor que afecta a remodelação das vias aéreas, e que pequenas doses de inalação de ICS são, pelo contrário, mais vantajosas devido aos reduzidos efeitos secundários, pelo que são defendidas pequenas doses a longo prazo de ICS e LABA inalação para controlar a ocorrência e desenvolvimento da remodelação das vias aéreas.
O efeito dos moduladores de leucotrieno e dos medicamentos anticolinérgicos na remodelação das vias aéreas
Os moduladores de leucotrieno podem inibir a infiltração de eosinófilos no sangue periférico, expectoração e amostras de BALF. Os eosinófilos, por sua vez, desempenham um papel importante na remodelação das vias respiratórias em doentes asmáticos, produzindo vários mediadores inflamatórios e citocinas (por exemplo, TGF-β, VEGF, MMP-9, TIMP-1, IL-13), levando à hiperplasia do estroma e ao espessamento do RBM [19]. Henderson et al. descobriram que a infiltração de eosinófilos nas vias respiratórias através do tratamento de montelukast de ratos asmáticos Muz et al. obtiveram resultados semelhantes num teste de repetição e encontraram uma redução significativa no descasque epitelial das vias aéreas em ratos tratados com montelukast em comparação com o grupo de controlo [21], sugerindo que o tratamento com montelukast inibe os danos epiteliais das vias aéreas e também pode ser um dos mecanismos de remodelação antiaérea.
A acetilcolina promove a remodelação das vias aéreas aumentando a expressão da proteína contrátil ASM, a proliferação de células pró-mitóticas e a libertação de mediadores inflamatórios. Os efeitos de medicamentos anticolinérgicos clinicamente muito utilizados, tais como o brometo de ipratrópio e o brometo de tiotrópio, na broncodilatação foram confirmados no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica e da asma, mas os seus efeitos na remodelação das vias respiratórias ainda não foram demonstrados. Bos et al. descobriram, através de um modelo de asma de porco-da-índia, que o tratamento com tiotrópio inibiu a hipertrofia do muco brônquico na sua totalidade e inibiu parcialmente o espessamento da ASM, a expressão da proteína contrátil, as vias respiratórias proliferação de eosinófilos e células em forma de copo, sugerindo um efeito inibidor na remodelação das vias aéreas [22]. Resultados semelhantes foram confirmados em ensaios repetidos em modelos de rato e revelaram ainda que o tiotrópio aliviou a AHR ao reduzir a expressão de citocinas Th2 (por exemplo TNF-β) [23]. No entanto, é necessária mais confirmação em ensaios clínicos adicionais e prospectivos.
IV. Efeito dos anticorpos monoclonais anti-IgE na remodelação
O IgE liga-se aos mastócitos e regula a desgranulação dos mastócitos resultando numa metaplasia de tipo I. A activação subsequente de células B e T, basófilos, fibroblastos, ASM e células epiteliais, entre outras, liberta uma variedade de citocinas e mediadores inflamatórios que exacerbam a inflamação e remodelação das vias aéreas. Omalizumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado (IgG1 mAb), liga-se ao fragmento Fc de IgE livre circulante, bloqueia a sua ligação a mastócitos, basófilos e células dendríticas, reduz os níveis circulantes de IgE, e desregula a expressão dos receptores de IgE, inibindo assim a resposta metaplásica [24].
Há muitos estudos sobre a inibição das respostas inflamatórias das vias aéreas por omalizumab, mas poucos estudos sobre os efeitos na remodelação das vias aéreas. Huang et al. encontraram in vitro em células epiteliais brônquicas cultivadas que o tratamento com omalizumab reduziu significativamente a produção de citocinas pré-inflamatórias e factores de crescimento (por exemplo TNF-α , TGF-β), inibindo assim o processo de remodelação das vias aéreas [25]. Além disso, Zietkowski et al. encontraram uma redução significativa no nível de constrição endotelial vascular no condensado expiratório após 1 ano de tratamento omalizumab em doentes com asma grave persistente [24]. O constritor endotelial vascular é um factor de crescimento secretado por fibroblastos que promove a remodelação vascular e das vias respiratórias.
V. Efeito do anticorpo monoclonal anti-IL-5 na remodelação das vias aéreas
Flood-Page et al. descobriram que o tratamento de doentes asmáticos com um anticorpo monoclonal anti-IL-5 (mepolizumab) reduziu os eosinófilos no tecido das vias aéreas em aproximadamente 50%, bem como a expressão de glicoproteínas tendinosas, glicoproteínas de membrana basal, e pré-colagénio III no RBM brônquico. e a expressão procollagen III, sugerindo um efeito inibidor na remodelação das vias aéreas, mas não foram encontradas alterações na função pulmonar [26]. Outro ensaio paralelo aleatório, controlado por placebo, no qual uma população adequada de doentes foi seleccionada por critérios elevados (episódios recorrentes de sibilância, apesar da terapia com altas doses de glicocorticóides, presença de infiltração persistente de eosinófilos das vias aéreas e fracção de eosinófilos da expectoração >3%), constatou que a administração de mepolizumab reduziu significativamente a frequência de exacerbações agudas da asma, bem como da expectoração e do eosinófilo BALF A frequência das exacerbações agudas da asma e o número de eosinófilos na expectoração e BALF foram significativamente reduzidos, e a área da parede das vias aéreas e a área total das vias aéreas foram significativamente aumentadas [27], sugerindo que o tratamento com mepolizumab pode ajudar a melhorar a função pulmonar. Além disso, Nair et al. encontraram um ligeiro aumento do VEF1 após tratamento mepolizumab [28].
Além disso, o papel dos inibidores de tirosina protease (por exemplo, erlotinibe, imatinibe) no tratamento oncológico foi demonstrado, mas o papel no tratamento da asma não é claro. kung et al. administraram tratamento com erlotinibe em ratos noruegueses sensibilizados à ovalbumina e encontraram deposição reduzida de colagénio e espessura ASM em torno das vias aéreas, angiogénese peribronquial reduzida e citoquinas Th2 reduzidas (incluindo IL-4, IL -5, IL-10, IL-13, TNF-α, TGF-β) foram significativamente reduzidas e melhoradas as AHR, sugerindo que o erlotinib tem um efeito inibidor na remodelação das vias aéreas [29]. No entanto, há poucos estudos relevantes e é necessária mais investigação para explorar melhor esta questão.
Em resumo, o início e desenvolvimento da remodelação das vias aéreas pode, em última análise, resultar numa limitação do fluxo aéreo reversível incompleta nos doentes asmáticos, o que pode tornar os sintomas da asma difíceis de controlar. Ao longo do tratamento da asma, medicamentos como os glucocorticóides, LABA e moduladores do leucotrieno podem inibir o aparecimento e o desenvolvimento da remodelação das vias aéreas, inibindo o espessamento da RBM, a proliferação da MAPA e a expressão de factores inflamatórios, reduzindo os níveis de IgE circulante, bem como reduzindo o número e inibindo a função dos eosinófilos, facilitando assim a prevenção e o tratamento precoces da remodelação das vias aéreas em doentes com asma e, em última análise O tratamento da asma pode ser optimizado.