O rastreio da síndrome de Down é mais preciso quando feito entre 12-16 semanas de gravidez, quando o feto também tem o tamanho certo. É feita uma análise abrangente do soro materno para avaliar o desenvolvimento do feto e determinar se existem problemas genéticos congénitos, com base na idade, idade gestacional e peso da mãe. O rastreio da síndrome de Down pode detectar a trissomia do cromossoma 21 e a trissomia do cromossoma 18. A taxa de exactidão do rastreio da síndrome de Down pode atingir 65% e se se determinar que o risco é baixo, o bebé pode nascer sem quaisquer problemas. Se houver um risco moderado ou elevado, são necessários mais testes para determinar se o bebé tem um problema genético congénito, quer através de ADN não invasivo ou extracção de líquido amniótico.