O tumor estromal gastrintestinal (GIST) é o tumor tecidular mesenquimal mais comum do tracto gastrointestinal, com uma incidência epidemiológica entre 0,66-2,20/100,000. Em contraste, a taxa de incidência na província de Shanxi, China, é de 4,3 por 1 milhão. Mutações funcionais em CKIT e receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas α (PDGFRA) activação aberrante da tirosina cinase são factores chave na patogénese do GIST, e mutações em ambos são observadas em 80-85% e 5-10% dos pacientes com GIST respectivamente, com mutações do CKIT localizadas principalmente no exon 11, incluindo mutações de eliminação (aproximadamente 66,9%), mutações pontuais (~21,5%) e mutações de duplicação (~8,8%). As mutações PDGFRA foram encontradas principalmente no exon 18, enquanto que a sobreexpressão do receptor do factor de crescimento semelhante à insulina (IGFR) também foi encontrada em alguns pacientes do tipo selvagem e as mutações BRAF V600E foram detectadas em cerca de 13% dos pacientes do tipo selvagem GIST. O Imatinib é o alvo principal para o tratamento do GIST e é um pequeno inibidor de tirosina quinase (TKI) que visa o c-KIT, PDGFRA e bcr-abl, que actua como um pseudo-substrato para competir com o ATP para ligação ao sítio receptor KIT/PDGFRA da tirosina quinase, inibindo assim a sinalização de activação da cinase. Como agente de primeira linha para o tratamento de GIST que não pode ser ressecado ou tem metástases, o imatinib melhora significativamente o prognóstico de GIST, com uma taxa de eficácia de 40%-50% e um aumento da duração da doença estável (SD) em 20%-30% dos pacientes, com uma mediana sem progressão O tempo médio de sobrevivência sem progressão (PFS) não ultrapassa 2 anos. No entanto, a resistência ao imatinibe é actualmente a questão clínica mais problemática. De acordo com o tempo de resistência, pode ser dividido em resistência primária e resistência secundária, e também inclui a ocorrência de resistência causada pela activação do bypass do sinal. 1. a resistência primária refere-se ao fracasso do tratamento, incluindo a progressão ou estabilização da doença menos de 6 meses após o início do tratamento, o que representa 10-14% da população total de GIST. A resistência primária é principalmente observada em pacientes com mutações de tipo selvagem ou PDGFRA exon 18 D842V. 2. a resistência secundária refere-se à reincidência da progressão da doença após 6 meses de doença estável após tratamento inicial eficaz com imatinibe, geralmente ocorrendo 18-24 meses após o tratamento com imatinibe. Ao contrário das mutações primárias, que se caracterizam por um local de mutação relativamente único, as mutações secundárias ocorrem frequentemente num padrão de mutação policlonal e diverso. Mutações secundárias foram observadas principalmente em pacientes com mutações originais CKIT exon 11 (73%), seguidas por aqueles com mutações exon 9 (19%). Hou et al. descobriram que a via liga-dependente mediada pelo factor de células estaminais SCF é uma patogénese independente do GIST, independente da auto-fosforilação do CKIT, e que esta via não pode ser inibida pelo imatinib, e que a upregulação da expressão do SCF foi detectada em doentes tratados com imatinib, que pode estar associada ao desenvolvimento de resistência secundária ao imatinib. Isto pode estar relacionado com o desenvolvimento de uma resistência secundária ao imatinibe. Os tumores crescem rapidamente após a resistência ao GIST e raramente têm a oportunidade de serem novamente ressecados cirurgicamente. Por conseguinte, a selecção de agentes-alvo e estratégias de tratamento após a resistência imatinibe é um tema quente da investigação actual. As directrizes da NCCN sugerem que o imatinibe pode ser doseado a 800 mg/d em caso de progressão da doença durante o tratamento com imatinibe, a menos que se possa excluir uma má aderência. Por conseguinte, a reintrodução do imatinib é uma opção recomendada para pacientes que progrediram após a descontinuação do imatinib. Uso de segunda linha Sunitinib é uma pequena molécula inibidora da tirosina quinase multi-target que inibe a tirosina kinases de múltiplos receptores associada ao crescimento de tumores e angiogénese e foi aprovada pela FDA americana em 2006 para uso de segunda linha em GIST que é intolerante à imatinibe ou cuja doença progrediu após o tratamento. Estudos concluíram que pacientes com mutações em diferentes locais exónicos exibem sensibilidades diferentes ao sunitinibe, com pacientes com mutações secundárias nos exons 13 ou 14 a exibirem melhor eficácia ao sunitinibe, enquanto que as mutações no exon 17 são resistentes ao sunitinibe. O uso sequencial do imatinib Imatinib continua a ser eficaz em pacientes que falharam na terapia de segunda ou mesmo terceira linha, e o NCCN afirma que os GISTs que apresentam uma progressão local e não beneficiam de um TKI existente devem ser tratados com uma opção que em tempos foi eficaz e bem tolerada. Este estudo sugere que ainda existem clones sensíveis ao TKI em GIST secundário resistente e que a continuação da terapia TKI pode retardar a progressão do GIST, uma abordagem de tratamento sequencial que pode ajudar a resolver a heterogeneidade do tumor. Apesar das realizações das terapias orientadas para GIST, perto de metade dos pacientes imatinibresistentes ainda não parecem beneficiar dos vários tratamentos de segunda ou terceira linha. É indiscutível que o papel dos testes genéticos na previsão da eficácia direccionada, mecanismos de resistência e orientação da prática clínica em GIST está a tornar-se cada vez mais evidente, e o tratamento individualizado direccionado de GIST guiado pela biologia molecular é a tendência futura. Com o desenvolvimento de vários novos fármacos, deve ser dada mais atenção a estudos prospectivos sobre diferentes estratégias de tratamento individualizado para diferentes mecanismos de resistência aos fármacos no futuro.