A diferenciação clínica deve ser feita a partir do eritema rígido, que tem um início lento, geralmente no lado flexor da barriga da perna, geralmente em pequenos números, com nódulos que se podem fundir para formar placas que se podem quebrar, e um quadro histopatológico de lipofuscinose lobular, que pode estar infiltrada por tuberculose ou granulomas semelhantes à tuberculose. A doença também precisa de ser diferenciada da lipofuscinose: a lipofuscinose localiza-se principalmente no tórax, abdómen, fémur e nádegas, aparece em clusters e desaparece com atrofia localizada e depressões em forma de disco, com febre em cada episódio e alterações patológicas de pequena vasculite e infiltração de células inflamatórias nos septos gordos. O eritema nodoso associado a outras doenças sistémicas, tais como a doença de Behçet, doença nodular e colite ulcerativa, tem outras áreas de danos para além do eritema nodoso cutâneo.