Pensa-se actualmente que a maioria das causas do eritema nodoso está relacionada com infecções, incluindo infecções estreptocócicas, tuberculose, infecções intestinais e infecções fúngicas sistémicas (Dentamoeba, Coccidioides e Sporotrichum), que podem causar a doença. Alguns medicamentos, tais como sulfonamidas, brometos, iodetos e contraceptivos também podem causar eritema nodoso. O mecanismo patogénico destes factores é desconhecido e pode ser devido a uma metamorfose retardada do organismo para o patogénico. As lesões do tipo eritema nodoso são frequentemente observadas na doença de Behçet, síndrome de Sweet, lúpus eritematoso e colite ulcerativa, e podem ser devidas ao envolvimento da gordura subcutânea pela respectiva doença e não à coexistência das duas doenças.