O cancro da mama é um tumor maligno comum nas mulheres, com a maior incidência na Europa e América. Com a melhoria gradual do nível de vida do nosso povo e as mudanças no ambiente e na estrutura alimentar, a incidência do cancro da mama na China está a aumentar de ano para ano. De acordo com o Centro Nacional do Cancro e o Gabinete de Prevenção e Controlo de Doenças da Comissão Nacional de Saúde e Planeamento Familiar do Relatório Anual do Registo de Tumores da China de 2013, a taxa de incidência de cancro da mama em áreas urbanas do registo nacional de tumores foi de 47,79 por 100.000 em 2010 e 27,72 por 100.000 em áreas rurais. uma grande mudança no espectro do cancro no Relatório Anual do Registo de Tumores da China de 2013 em comparação com 2012 é que a taxa de incidência de cancro nas mulheres aumentou significativamente. O cancro da mama classificou-se em 1º lugar em tumores malignos nas mulheres.
A terapia endócrina é uma das ferramentas mais importantes no tratamento do cancro da mama avançado. As principais directrizes nacionais e internacionais recomendam que a terapia endócrina é a opção de tratamento preferida para o cancro da mama com receptor hormonal positivo metastásico, a menos que a doença precise de ser controlada rapidamente ou que a terapia endócrina seja resistente. O estado actual e o desenvolvimento da terapia endócrina no cancro da mama metastásico hormonal-receptor-positivo é aqui resumido.
I. Marcos no desenvolvimento da terapia endócrina
A aplicação de tamoxifen em 1977 trouxe a terapia endócrina para o cancro da mama à clínica com seriedade. Posteriormente, a primeira geração de inibidor da aromatase (IA) amilorida foi utilizada com boa eficácia no tratamento do cancro da mama em mulheres na pós-menopausa. No final dos anos 90, a IA de segunda geração foi gradualmente substituída por inibidores de aromatase de terceira geração (tais como o esteroidal isento de esteroides e o anastrozol e letrozol não esteroidal) com melhor eficácia e selectividade e efeitos tóxicos mais baixos. A IA de segunda geração está gradualmente a ser substituída por inibidores da aromatase de terceira geração (tais como o anastrozol esteróide e o anastrozol não esteróide, letrozol, etc.) com melhor eficácia e selectividade e menor toxicidade.
Estudos clínicos aprofundados demonstraram que o tamoxifeno, como modulador selectivo do receptor de estrogénio (ER), tem efeitos semelhantes aos do estrogénio que podem aumentar o risco de cancro endometrial, etc., com utilização a longo prazo, e que existe uma necessidade contínua de desenvolver medicamentos mais seguros na prática clínica. Foi introduzido um novo fármaco, fulvestrante, que inactiva tanto a região transcritivamente activa 1 (AF1) como a região transcritivamente activa 2 (AF2) no receptor hormonal e acelera a degradação das ER.
Em contraste com a triamcinolona, que apenas bloqueia a AF2, o fulvestrant exerce um efeito puramente anti-estrogénico e não tem qualquer efeito agonista de ER. Na Conferência sobre o Cancro da Mama de San Antonio de 2014, foram relatados os resultados finais de sobrevivência de um ensaio clínico aleatório fase II de fulvestrant 500mg e anastrozol no tratamento de primeira linha do cancro da mama com ER positivo, com um tempo médio de sobrevivência de 5,7 meses a mais para as doentes do grupo fulvestrant em comparação com o grupo tratado com anastrozol (p=0,041). Se este resultado for confirmado pelo ensaio clínico fase III, alterará fundamentalmente o tratamento do cancro da mama metastásico receptor hormonal positivo.
Terapia endócrina versus quimioterapia para o cancro da mama metastásico receptor hormonal positivo
A quimioterapia tem eficácia comprovada no cancro da mama metastásico receptor de hormonas, mas a sua toxicidade é maior do que a da terapia endócrina, e as questões de segurança resultantes afectaram a sua posição no tratamento de primeira linha.
Em termos de eficácia, embora a quimioterapia tivesse uma taxa de remissão mais elevada do que a terapia endócrina, a diferença na sobrevivência global da paciente não foi estatisticamente significativa. 92 pacientes com cancro da mama local recorrente ou metastásico foram aleatorizados em 2 grupos e tratados com terapia endócrina e agentes citotóxicos, respectivamente. A diferença na sobrevivência global não foi estatisticamente significativa.
Taylor et al. dividiram 181 doentes idosos com cancro da mama recorrente ou metastásico num grupo de terapia endócrina e num grupo de quimioterapia combinada e mostraram que a diferença de eficácia entre terapia endócrina e quimioterapia combinada não era estatisticamente significativa, enquanto que a melhor segurança e qualidade de vida fizeram da terapia endócrina a opção de tratamento de primeira linha para doentes idosos com cancro da mama em fase IV. No estudo ANZBCTG, resultados semelhantes foram obtidos comparando as taxas de remissão no cancro da mama pós-menopausa avançado por cruzamento entre endocrinologia e quimioterapia, assim como a combinação de ambos.
em termos de segurança, a terapia endócrina é significativamente menos tóxica do que a quimioterapia, e as toxicidades podem afectar directamente a satisfação do paciente com o tratamento. no seu estudo, Taylor et al. levantaram a questão de uma maior toxicidade da quimioterapia, observando que o grupo CMF (ciclofosfamida + metotrexato + fluorouracil) tinha toxicidade mais grave do que o grupo tamoxifeno; 10% dos pacientes do grupo CMF retiraram-se precocemente devido à intolerância às toxicidade Seis pacientes sofreram toxicidade com risco de vida, enquanto que nenhum paciente do grupo inicial do tamoxifen sofreu efeitos secundários graves.
O estudo ANZBCTG também concluiu que a terapia endócrina era menos tóxica e que a terapia endócrina inicial era uma opção de tratamento mais apropriada para pacientes pós-menopausa com cancro da mama metastásico. Um estudo da perspectiva do paciente mostrou também que em pacientes com cancro da mama com receptor 2 (HER2)- hormona receptor 2 (HER2)-negativo, a terapia endócrina estava associada a uma melhor qualidade de sobrevivência e eficácia de tratamento e a uma menor incidência de eventos adversos em comparação com a quimioterapia.
Com a acumulação de provas clínicas, gradualmente surgiu um consenso no início do século XXI de que a terapia endócrina era o tratamento de eleição para o cancro da mama metastásico receptor de hormonas. No entanto, com o aparecimento de novos agentes quimioterápicos e endócrinos nos últimos 20 anos, a escolha entre endócrino e quimioterapia será novamente um desafio. Há actualmente mais investigação sobre os medicamentos paclitaxel, especialmente alguns derivados como a doxorubicina ou o paclitaxel ligado à albumina.
Os últimos ensaios clínicos das fases I e II avaliaram a eficácia do paclitaxel em combinação com outros agentes quimioterápicos ou bevacizumab, etc. Um estudo recente realizado por Dranitsaris et al. em doentes chineses mostrou que o paclitaxel ligado à albumina, um novo tipo de paclitaxel para o tratamento do cancro da mama, poderia reduzir significativamente os efeitos tóxicos do paclitaxel, assegurando simultaneamente a eficácia terapêutica.
Na reunião anual de 2013 da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO), foi apresentado um estudo prospectivo de cancro da mama avançado envolvendo 47 centros de investigação iniciados pela CSCO. 200 pacientes com cancro da mama com receptores hormonais positivos, HER2-negativos foram inscritos. 200 pacientes receberam quimioterapia ou terapia endócrina numa proporção de 1:1. A taxa de remissão objectiva (ROR) foi de 63% e 22%, a taxa de benefício clínico (RBC) foi de 67% e 69%, o tempo de progressão da doença (TTP) foi de 52 semanas e 48 semanas, e o tempo de falha do tratamento (TTF) foi de 20 semanas e 48 semanas nos grupos de quimioterapia e de tratamento endócrino, respectivamente; a ROR dos pacientes no grupo de quimioterapia foi significativamente mais elevada do que no grupo de tratamento endócrino (p<0,001), mas a RBC e o TTP dos pacientes nos grupos de quimioterapia e de tratamento endócrino foram diferentes. As diferenças em RBC e TTP entre os pacientes dos grupos de quimioterapia e de terapia endócrina não foram estatisticamente significativas (P=0,333 e P=0,589), e a TTF dos pacientes do grupo de terapia endócrina foi significativamente mais longa do que a do grupo de quimioterapia (P=0,025).
III. novos desenvolvimentos na terapia endócrina
Nos últimos anos, à medida que o nível de diagnóstico melhorou e que a investigação médica básica avançou, uma série de medicamentos com novos mecanismos de acção foram aplicados na clínica.
A proteína HER2 é altamente expressa em cerca de 10% das pacientes com cancro da mama, e as directrizes clínicas recomendam a adição de terapia anti-HER2 (trastuzumab, patuximab, etc.) para pacientes com cancro da mama avançado HER2-positivo; e para pacientes com cancro da mama com receptores hormonais positivos/HER2-positivos, pode ser escolhida como estratégia de tratamento uma combinação de terapia anti-HER2 com terapia endócrina ou quimioterapia.
Além disso, as pacientes com cancro da mama avançado em remissão da terapia endócrina acabam por se tornar resistentes à terapia endócrina e ao progresso. A análise das razões para tal pode estar relacionada com mecanismos como a hipersensibilidade do tumor ao estrogénio, alterações das ER e activação de vias de sinalização relacionadas com as ER. Actualmente, um grande número de novos agentes terapêuticos e terapias endócrinas são utilizados em combinação em ensaios clínicos para o cancro da mama avançado endócrino refractário.
Um estudo clínico fase II de Ganitumab, um anticorpo monoclonal IgG1 para o receptor do factor de crescimento 1 tipo insulina (IGF-1R), mostrou que Ganitumab em combinação com fulvestrant não proporcionava benefício clínico em doentes com cancro da mama com receptor hormonal avançado e positivo que tinham falhado a terapia endócrina. melhorou significativamente a sobrevivência sem progressão (PFS) em comparação com o isento apenas em doentes com cancro da mama com progressão da doença após tratamento com IAs não esteróides, mas não teve efeito significativo na sobrevivência global (OS).
As toxicidades da everolimus precisam de ser focalizadas e a relação custo-eficácia também precisa de ser considerada. Além disso, nos estudos clínicos da fase II, o ciclo celular dependente da quinase 4/6 inibidor da proteína palbociclib em combinação com letrozol melhorou significativamente a PFS em pacientes com cancro da mama com receptor hormonal progressivo positivo/HER2-negativo, e está actualmente em curso um estudo clínico fase III do palbociclib em combinação com letrozol para o tratamento de primeira linha do cancro da mama metastásico.
Além disso, estão a ser activamente exploradas combinações baseadas em fulvestrans, com resultados do estudo FERGI a mostrar que o inibidor de cinase PI3K pictilisib em combinação com fulvestrante não prolongou significativamente a PFS em pacientes com cancro da mama resistente à AI, pós-menopausa ER-positivo avançado ou metastático. subgrupo, pictilisibe combinado com fulvestrant resultou num prolongamento de 1 vez do PFS em pacientes com
Estado da terapia endócrina para o cancro da mama metastásico receptor hormonal positivo
1. as directrizes recomendam a terapia endócrina como a opção preferida.
Tanto as directrizes nacionais como internacionais recomendam a terapia endócrina como opção de tratamento de primeira linha para pacientes com cancro da mama avançado com receptores hormonais positivos. 2014, as directrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) foram actualizadas para recomendar que, para pacientes com cancro da mama progressivo com receptores hormonais positivos/HER2-negativos, excepto no caso de doenças que ponham rapidamente em risco a vida ou preocupações sobre a resistência da terapia endócrina, a terapia endócrina deve ser utilizada como tratamento padrão de primeira linha, em vez de e não quimioterapia.
Em 2014, o Colégio Europeu de Oncologia – Sociedade Europeia de Oncologia Médica Consenso Internacional sobre Cancro da Mama Avançado, 2ª edição, recomendou que, para doentes com cancro da mama avançado com receptores hormonais positivos/HER2-negativos, a terapia endócrina deve ser escolhida como primeira linha, mesmo que ocorram metástases viscerais, excepto para doentes com resistência à terapia endócrina ou que necessitem de um início de acção rápido; para doentes com receptores hormonais positivos/HER2-positivos, terapia endócrina + anti Terapia HER2 ou quimioterapia + terapia anti-HER2, ou terapia endócrina apenas se a terapia com medicamentos anti-HER2 não for tolerada.
As recomendações das nossas directrizes estão em linha com as directrizes internacionais, ou seja, a terapia endócrina pode ser usada na primeira linha para o cancro da mama recorrente ou metastásico que seja ER positivo e/ou receptor-positivo de progesterona; além disso, a terapia endócrina também pode ser experimentada em doentes com ER desconhecido e receptores de progesterona ou doença receptor-negativa, se a evolução clínica for lenta.
Para pacientes com progressão ou recidiva da doença após terapia endócrina de primeira linha, as directrizes acima recomendam também a mudança para diferentes agentes terapêuticos para terapia endócrina de segunda, terceira ou mesmo de múltiplas linhas.
2. estado actual de utilização da terapia endócrina no país e no estrangeiro.
No tratamento real, a maioria das pacientes com cancro da mama avançado nos EUA e na Europa aceitaram os regimes recomendados pelas directrizes ASCO e ESMO. Um inquérito a doentes com cancro da mama metastático com receptores hormonais positivos/HER2-negativos nos EUA de 2004-2010 mostrou que a grande maioria das doentes foi tratada com terapia endócrina como tratamento de primeira linha.
Um estudo europeu que analisa retrospectivamente a proporção de opções de tratamento de primeira linha para 355 receptores hormonais positivos/HER2-negativos cancros mamários avançados na Bélgica, França, Alemanha, Suécia e Holanda mostrou que 69% de todas as pacientes com cancro da mama avançado recém-diagnosticado e cancro da mama avançado recorrente mais de um ano após a terapia adjuvante receberam terapia endócrina de primeira linha, enquanto a quimioterapia se limitou às pacientes que necessitavam de um controlo rápido dos sintomas .
O oposto é verdadeiro para as opções de tratamento doméstico. Num inquérito a doentes com cancro da mama avançado em 17 províncias e cidades da China, Jiang Lingbo et al. mostraram que 97,7% (589/603) das doentes com cancro da mama metastásico receptor de hormonas recidivante receberam quimioterapia de primeira linha, enquanto apenas 1% receberam terapia endócrina, e a proporção de doentes que receberam terapia padrão foi bastante baixa.
As principais razões para a baixa proporção de pacientes que recebem terapia endócrina de primeira linha na China são.
(1) Os médicos assistentes não estão plenamente conscientes dos avanços da investigação nacional e internacional e das indicações para a terapia endócrina, e uma proporção significativa de estudiosos ainda acredita que para o cancro de mama metastásico receptor de hormonas, a terapia endócrina só pode ser utilizada para alguns doentes com progressão lenta da doença e sem metástases viscerais. De facto, a terapia endócrina ainda é indicada para doentes com metástases viscerais, excepto para aqueles que falharam a terapia endócrina e necessitam de alívio sintomático rápido. Alguns estudos clínicos sobre a terapia endócrina foram disponibilizados ainda mais cedo, mas estes resultados não são amplamente conhecidos pelos clínicos.
(2) Os médicos têm a ideia errada de que a terapia endócrina é demasiado lenta para funcionar. De facto, se a terapia endócrina for eficaz, tem um início de acção semelhante à quimioterapia, como foi demonstrado em doentes com metástases ósseas de cancro da mama avançado.
(3) Há poucos estudos clínicos sobre doentes chineses e muito pouca informação a consultar, e os clínicos utilizarão primeiro o regime de quimioterapia em que se sentem confiantes.
Para abordar as razões acima referidas, deve ser adoptada uma série de abordagens para inverter a situação actual da terapia endócrina na China. Em primeiro lugar, a filosofia de tratamento dos clínicos deve ser actualizada, a educação contínua dos clínicos deve ser reforçada, e as indicações para a terapia endócrina devem ser clarificadas.
Em primeiro lugar, a filosofia de tratamento dos clínicos deve ser actualizada, a educação contínua dos clínicos deve ser reforçada e as indicações para a terapia endócrina devem ser clarificadas. Em segundo lugar, deveriam ser realizados mais estudos clínicos para comparar a eficácia da terapia endócrina com a da quimioterapia em unidades que estão em condições de o fazer, de modo a acumular experiência na utilização da terapia endócrina na nossa população e fornecer referências para os clínicos. Em terceiro lugar, os medicamentos de terapia endócrina devem ser promovidos nos hospitais e seguros de saúde para promover a popularidade da terapia endócrina. Finalmente, a proximidade e os serviços ao paciente podem ser prestados com vista a melhorar significativamente a adesão do paciente à medicação e a satisfação com o tratamento.
A grande maioria dos tratamentos para o cancro da mama metastásico avançado são paliativos por natureza e visam manter ou melhorar a qualidade de vida da paciente e prolongar a sua sobrevivência. A terapia endócrina, por outro lado, tornou-se o tratamento de escolha para o cancro da mama com receptor hormonal positivo metastásico com a mesma eficácia terapêutica que a quimioterapia e efeitos secundários menos tóxicos, mas é relativamente pouco utilizada na China. Por outro lado, se o tempo de sobrevivência e a qualidade de vida das pacientes com cancro da mama com receptores hormonais positivos pode ser melhorado através da combinação de medicamentos endócrinos e terapia combinada orientada é um tópico quente para investigação futura.