A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é o grupo mais comum de neuropatias periféricas herdadas com um elevado grau de variabilidade clínica e heterogeneidade genética. Pode ser herdado em formas autossómicas dominantes e recessivas, bem como de forma ligada ao X. As principais manifestações clínicas são atrofia muscular peroneal, fraqueza muscular flácida, pés arqueados e ligeiras perturbações sensoriais. Também é classificado como uma neuropatia hereditária motora e sensorial devido ao envolvimento tanto de neurónios motores como sensoriais. Existem dois grupos principais baseados na velocidade de condução nervosa (NCV), CMT1 (desmielinização, NCV <38cm/s) e CMT2 (neuronal, NCV normal ou quase normal). CMT2A2 é o subtipo mais comum, enquanto todos os outros subtipos são raros.
Etapas de diagnóstico
(a) Pontos-chave na história da tomada de decisões
O CMT1 é o tipo mais comum e é a forma clássica da distrofia fibromuscular. O CMT tipo 2 tem um início mais tardio do que o CMT tipo 1, na sua maioria com a idade de 10-25 anos, mas também já com 70 anos.
As principais manifestações clínicas do CMT1 são a fraqueza muscular e a atrofia das extremidades distais (devido à degeneração progressiva simétrica dos nervos periféricos), começando pelos pés e membros inferiores, com deformidades do pé torto e das garras. As dificuldades em caminhar são principalmente devidas a ataxia sensorial ou miastenia gravis. A fraqueza e atrofia dos músculos das mãos e antebraços, com ou sem perda sensorial, aparecem após alguns meses ou anos. Alguns pacientes têm escoliose, pés inclinados e uma marcha em cruz. Os sintomas e a localização do CMT2 são semelhantes aos do CMT1, mas em menor grau.
3. há frequentemente uma história familiar
(ii) Pontos-chave do exame físico
1. estado geral O paciente é desperdiçado, com escoliose, pés caídos e pés arqueados.
2. exame neurológico Os músculos do terço inferior da barriga da perna e da coxa estão atrofiados, assemelhando-se a “pernas de grua” ou a uma garrafa de champanhe de cabeça para baixo. Atrofia dos músculos da mão torna-se em forma de garra, e pode espalhar-se para os músculos do antebraço. Os reflexos tendinosos dos membros afectados são reduzidos ou ausentes. A hiperalgesia é do tipo luva ou liga, com disfunções autonómicas e défices nutricionais, e em cerca de 50% dos casos, os nervos estão engrossados.
(iii) Análise de dados ambulatoriais
1. os testes de enzimas cardíacas CK e LDH não são significativamente alterados.
2.Electromyography CMT1 NCV abrandou para 38cm/s ou menos (normal é 50cm/s), CMT2 NCV normal ou quase normal.
3. da história e do exame físico, pode-se ver que o paciente tem predominantemente atrofia muscular distal do membro, que é clinicamente considerada como atrofia muscular neurogénica. É também acompanhada de alterações sensoriais, consistentes com danos nos nervos periféricos. Se a miogenia, fraqueza e atrofia das extremidades proximais são geralmente predominantes. As enzimas cardíacas e os resultados da electromiografia também são favoráveis.
(iv) itens de exame contínuo
1. fluido cerebroespinhal Normalmente normal, com algumas proteínas ligeiramente elevadas do líquido cefalorraquidiano.
2. biopsia muscular Pode ser observada atrofia muscular neurogénica.
A biopsia nervosa CMT1 mostra desmielinização do nervo periférico e hiperplasia das células de Schwann formando uma estrutura tipo “cabeça de cebola”, CMT2 mostra principalmente degeneração axonal. As biópsias nervosas podem excluir outras doenças genéticas, bem como infiltrados linfocíticos e neuropatias auto-imunes vasculíticas.
Os testes genéticos podem fornecer uma base para o diagnóstico de cada subtipo.
(1) CMT1 é autossomal dominante e está dividido em seis subtipos de acordo com o tipo de mutação, cada um com as seguintes alterações genéticas.
(1) CMT1A representa 70-80% de CMT1 e é uma duplicação do braço curto do cromossoma 17 (17p11, 2-12), um fragmento longo de 5Mb (que contém o gene PMP22) ou uma mutação pontual no gene PMP22 …… O gene PMP22 codifica a proteína mielina do nervo periférico 22.
(ii) A CMT1B representa aproximadamente 5-10% da CMT1 e está associada a mutações no gene MPZ, que está localizado a 1q22 e codifica a proteína mielina, a principal proteína estrutural da mielina do nervo periférico. Os pacientes com mutações MPZ dividem-se actualmente em duas categorias principais: os jovens e os adultos. As alterações patológicas no grupo de início de vida juvenil são dominadas pela disfunção mielina e são classificadas como CMT1B, enquanto que o grupo de início de vida tardio é dominado pela disfunção axonal e é classificado como CMT2I/2J.
(iii) CMT1C representa 1%-2% de CMT1 e está associado a mutações no gene LITAF (SIMPLE) localizado a 16p13, 1-p12, 3, que codifica o factor de necrose tumoral mediada por lipopolissacarídeos-α.
④ CMT1D está presente em menos de 2% de CMT1 e está associado a mutações no gene EGR2, que é localizado em 10q21, 1-q22, 1 e codifica a proteína 2 de resposta ao crescimento precoce envolvida nos canais de sinalização constitutiva.
⑤ CMT1E está presente em menos de 5% de CMT1, é localizado a 17p11, 2 e está associado a uma mutação pontual no gene PMP22. A surdez e a paralisia por pressão são sintomas característicos deste tipo.
(vi) CMT2E/1F está presente em menos de 5% de CMT1 e está associado a uma mutação no gene NEFL. Os pacientes com mutações NEFL resultam no subtipo CMT2E, que também é identificado como CMT1F devido à sua velocidade lenta de condução nervosa.
(2) CMT2 é autossomal dominante e recessivo e ligado ao X e está dividido em 15 subtipos, alguns dos quais ainda não foram clonados para o gene causador, com as seguintes alterações genéticas
(1) O CMT2A1 foi estudado pela primeira vez no CMT2 e está associado a mutações no gene KIF1B. Este gene é localizado a 1p36 e codifica o gene humano kinesin 1B.
CMT2A2, que representa mais de 20% de CMT2, é de longe o subtipo mais comum de CMT2 e está associado a mutações no gene MNF2, que está localizado a 1p36 e 2 e codifica a proteína de fusão mitocondrial humana 2. Mais de 50 mutações no gene MFN2 foram identificadas, e algumas mutações específicas do local estão frequentemente associadas a características clínicas específicas, tais como atrofia óptica, fasciculus piramidal, tremor e ataxia. (iii) O gene CMT2B é localizado para o gene MFN2.
O gene CMT2B está localizado no 3q21 e está associado a mutações no gene RAB7A, que codifica a proteína humana relacionada com o Ras7.
④ O gene CMT2D está localizado a 7p15 e está associado a mutações no gene GARS, que codifica uma glicina tRNA synthetase.
⑤ O gene CMT2I/2J está localizado a 1q22 e está associado a uma mutação no gene MPZ. Caracteriza-se por polineuropatia axonal tardia com marcada disfunção sensorial, anomalias pupilares e perda de audição.
O gene CMT2F, localizado a 7p11 e 23, está associado a mutações no gene HSP27/HSPB1 e codifica as proteínas humanas de pequeno choque térmico (sHSPs), que desempenham um papel importante na manutenção da estabilidade citoesquelética e na regulação do transporte axonal.
(vii) O gene CMT2L, localizado a 12q24, está associado a mutações no gene HSP22/HSPB8 e codifica as proteínas humanas de pequeno choque térmico 22, que estão principalmente envolvidas na degradação de proteínas anormais.
O gene AR-CMT2A está localizado em 1q21 e 2 e está associado a uma mutação no gene LMNA, que codifica a lamina humana A/C (Lamina A/C), cuja região de codificação é emendada de forma diferente para produzir dois tipos de lamina A/C.
O gene CMT2C está localizado em 12q23-q24; o gene CMT2G está localizado em 12q12-q13,3; o gene CMT2H está localizado em 8q21,3; o gene AR-CMT2B está localizado em 19q13,3; e o gene CMT2K está localizado em 8p13-q21,1 e pode estar associado a uma mutação GDAP1. A natureza genética de cada um dos fenótipos acima referidos ainda está por determinar.
⑩ Dois tipos de CMT2 (CMT2XA e CMT2XB) associados à ligação dos cromossomas sexuais foram relatados, mas os seus genes causadores ainda não foram clonados.
[Resposta diagnóstica
(i) Pontos de diagnóstico
O diagnóstico é baseado em fraqueza bilateral dos membros inferiores lentamente simétrica na infância ou adolescência, bem como “pernas de grua”, pés inclinados, pés curvados e escoliose, reflexos tendinosos enfraquecidos ou ausentes, frequentemente acompanhados de défices sensoriais, condução lenta do nervo motor, desmielinização e hiperplasia das células de Schwann na biopsia nervosa para formar estruturas semelhantes à “cabeça de cebola”. Cabeça de cebola” como estruturas em biopsia nervosa. Existe uma história familiar da doença, que pode ser confirmada por testes genéticos. (i) O CMT tipo 1 tem uma idade de início de aproximadamente 12 anos, com um abrandamento significativo do VCN motor e testes genéticos sugerindo uma duplicação do gene PMP22 ou uma mutação pontual no gene PMP22. (ii) CMT2 tem uma idade de início de aproximadamente 25 anos e um motor NCV normal ou quase normal. Os testes genéticos para cada subtipo mostram que as mutações estão localizadas em locais diferentes em cromossomas diferentes.
(ii) Pontos-chave para o diagnóstico diferencial
Note-se a diferenciação de uma série de doenças com apresentação clínica semelhante.
1. a distrofia miotónica distal é também caracterizada por fraqueza muscular progressiva e atrofia nas extremidades distais.
2. atrofia muscular distal da coluna vertebral O quadro clínico é semelhante ao do CMT, com tremor acentuado dos feixes musculares e sem alterações sensoriais. A electromiografia mostra danos nas células anteriores do chifre.
3. polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica A doença progride rapidamente, com aumento do conteúdo proteico do líquido cefalorraquidiano e terapia hormonal eficaz.
4. polineuropatia amilóide familiar é clinicamente difícil de distinguir e deve ser tratada com a ajuda de uma biopsia nervosa ou análise de ADN.
5. ataxia hereditária com miastenia gravis, também conhecida como síndrome de Roussy-Levy, começa na infância e progride lentamente, mostrando atrofia dos músculos peroneais, pés arqueados e escoliose, reflexos tendinosos enfraquecidos ou ausentes nos membros, e condução do nervo motor retardada. No entanto, há sinais de ataxia, tais como instabilidade em pé, marcha vacilante e tremor das mãos.
(iii) Tipos clínicos
Há dois grupos principais baseados na velocidade de condução nervosa (NCV), CMT tipo 1 (desmielinizada, NCV <38cm/s) e CMT tipo 2 (neuronal, NCV normal ou quase normal). Actualmente o CMT tipo 1 está dividido em seis subtipos, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E e 1F, com base na localização genética, e o CMT tipo 2 está dividido em 15 subtipos, com a possibilidade de mais subtipos no futuro.
[Resposta ao tratamento
(i) Princípios de tratamento
1. diagnóstico e tratamento precoces.
2. principalmente tratamento sintomático e de apoio.
3. devido ao curso lento da doença, os pacientes podem sobreviver durante décadas e o tratamento sintomático pode melhorar a sua qualidade de vida.
(II) Plano de tratamento
1. tratamento básico
(1) Precauções na vida Preste atenção ao repouso, não se exagere e não faça trabalho físico excessivo, pois isto pode agravar a condição ao aumentar a carga no membro afectado. Em caso de entorse articular, repouso e tratamento devem ser dados prontamente, caso contrário causará relaxamento ligamentar e agravará a instabilidade da articulação. Manter quente, pois a estimulação fria agrava frequentemente os sintomas. O álcool deve ser abster-se.
(2) Reabilitação Onda de ultratrashort e terapia de excitação eléctrica com acupunctura. O exercício passivo adequado e a massagem dos músculos e entre raízes pode melhorar a circulação sanguínea no membro e pode aumentar a sua capacidade de esticar. Para pés inclinados, usar saltos altos, meias ou sapatos ortopédicos pode melhorar a marcha, proteger a articulação do tornozelo e reduzir o risco de lesões no tornozelo e prevenir quedas e fracturas.
(3) Tratamento cirúrgico O tratamento cirúrgico reabilitativo adequado, tal como a libertação cirúrgica ou o enxerto tendinoso, também pode ser utilizado para casos graves. As deformidades das articulações e a escoliose podem ser tratadas cirurgicamente.
2.Specific tratamento
(1) As vitaminas podem ajudar a promover a regeneração das fibras nervosas e a recuperação funcional. Incluem vitamina B, E, C, etc.
(2) Medicamentos neurotróficos ATP, coenzima Q, inosina, citocilcolina, injecção de inositol, etc.
(3) Outras Galantamine e tabazol também podem ser experimentadas.
Observação e gestão do processo da doença
1. observar as mudanças na força muscular, incluindo as mudanças na força muscular proximal e distal dos membros, e encorajar o paciente a aderir ao exercício.
2.Measure a circunferência dos membros, observar a atrofia muscular, e encorajar o paciente a realizar exercícios de massagem e reabilitação.
3. o grau de deformidade e de deficiência sensorial. Podem ser experimentadas drogas para melhorar a circulação sanguínea.
[Prevenção].
Primeiro, clarificar o diagnóstico genético e determinar o genótipo da pessoa pré-documentada, depois analisar o genótipo fetal por cório fetal, líquido amniótico ou ciência do cordão umbilical, de acordo com o diagnóstico pré-natal a gravidez pode ser interrompida para evitar o nascimento da criança afectada.
Prognóstico]
O prognóstico é geralmente bom, com uma lenta progressão da doença, e a maioria dos pacientes ainda pode sobreviver durante décadas com uma gestão sintomática para melhorar a sua qualidade de vida.
Acompanhamento da descarga
1) Descarga com medicamentos.
2.Regular acompanhamento e recolha de medicamentos em regime ambulatório.
3.Discharge com perguntas para se manter quente e prevenir infecções.
4.Continue formação em reabilitação.