A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), também conhecida como neuropatia motora e sensorial hereditária (HMSN), é o grupo mais comum de perturbações neurológicas periféricas monogénicas com um elevado grau de heterogeneidade clínica e genética. Foi relatado pela primeira vez por Charcot, Marie e Tooth em 1886. As características clínicas são fraqueza e atrofia muscular distal progressiva simétrica, hiperalgesia distal ligeira a moderada, reflexos tendinosos diminuídos ou ausentes e pés arqueados altos com início na infância ou adolescência.
A prevalência do CMT é de aproximadamente 40 por 100.000 e o modo de herança pode ser autossómico dominante (AD-CMT), autossómico recessivo (AR-CMT) ou ligado ao X (CMTX). Com base em características clínicas e electrofisiológicas, a CMT está dividida em dois tipos: CMT tipo 1 (tipo desmielinizante), com velocidade de condução do nervo motor reduzida (velocidade média de condução do nervo <38m>38m/s) e biopsia do nervo mostrando degeneração axonal e raramente alterações desmielinizantes.
[Avaliação da admissão].
(a) Pontos-chave da história
1. hora do início, extensão, sequência e taxa de progressão da miastenia e miastenia gravis, impacto na vida, no trabalho e no desporto.
2. a localização e o grau de deficiência sensorial.
3. a presença de deformidades esqueléticas, tais como pés arqueados altos e escoliose.
4. quaisquer outros sintomas tais como diplopia, perda de visão, nistagmo, surdez, rouquidão, caminhar instável, etc.
5. qualquer membro da família com pacientes semelhantes ou pés arqueados altos.
(II) Pontos-chave do exame físico
Fraqueza muscular e atrofia Fraqueza e atrofia do pé, músculos da panturrilha e do terço inferior da coxa, resultando numa “perna da grua” ou numa deformidade invertida em forma de garrafa. Nas fases posteriores, a fraqueza e atrofia dos músculos interósseos e dos músculos interósseos aparecem nas mãos, resultando numa mão em forma de garra ou numa deformidade da mão do macaco.
Os reflexos tendinosos dos membros afectados estão enfraquecidos ou ausentes, geralmente o reflexo de Aquiles está ausente, e em metade dos doentes os reflexos tendinosos dos quatro membros estão ausentes.
4. deficiência sensorial Pode haver hiperalgesia, hiperalgesia e hipoacusia na área de distribuição do tipo de luvas.
5. a presença de disfunção autonómica e sinais de distrofia. Em alguns casos, um tronco nervoso grosso pode ser palpado sob a pele.
6. a presença de deformidades esqueléticas tais como pés arqueados altos e escoliose.
7. outros doentes podem apresentar sinais como diminuição da acuidade visual, paralisia muscular extra-ocular, nistagmo, ataxia e tremor dos membros.
(III) Análise de dados ambulatoriais
O sangue de rotina, os exames bioquímicos e imunológicos são geralmente isentos de descobertas anormais. A mioenzimologia do soro é, na sua maioria, normal, e algumas podem ser ligeiramente aumentadas.
O exame neurofisiológico é particularmente importante para o diagnóstico de CMT, não só para o diagnóstico de CMT tipo 1 e CMT tipo 2, mas também para o diagnóstico diferencial de CMT e outras doenças tais como atrofia muscular distal da coluna vertebral e distrofia miotrópica. CMT2 NCV está quase normal. A maioria dos doentes tem potenciais de acção nervosa sensorial ausentes. O EMG mostra danos neurogénicos com maior amplitude potencial da unidade motora, latências terminais motoras prolongadas, e potenciais de fibrilação ou fasciculação.
(iv) itens de exame contínuo
1. exame do líquido cefalorraquidiano A maioria das vezes normal, mas alguns casos podem mostrar um ligeiro aumento no conteúdo proteico
Potenciais evocados Os pacientes com CMTX devido a mutações connexin32 têm frequentemente potenciais evocados auditivos de tronco cerebral anormais e abrandaram a condução do nervo central e periférico em potenciais evocados somatossensoriais, sugerindo o envolvimento de ambas as vias de condução do nervo central e periférico. Nalguns casos, os potenciais evocados visuais podem ser anormais.
3, biopsia neuromuscular A biopsia muscular é característica da atrofia muscular neurogénica e mostra feixes de fibras musculares atrofiadas do tipo II, com fibras angulares intercaladas entre fibras musculares do tipo I, geralmente sem reacção inflamatória. A biopsia nervosa do CMT1 mostra desmielinização segmentar e hiperplasia celular de Schwann, com alterações semelhantes à “cabeça de cebola”, enquanto o CMT2 mostra degeneração axonal e redução das fibras mielinizadas, sem desmielinização ou hiperplasia fibrosa.
O genótipo do CMT pode ser ainda determinado pela análise genética. 70% dos doentes com CMT1 e 90% dos casos disseminados são CMT1A, para doentes com CMT1 autossómicos dominantes e casos disseminados, podemos primeiro testar a repetição de mutações em grandes segmentos da região 17p11.2. O teste de mutação será então realizado para PMP22, MPZ, CX32, HSPB8 e HSPB1.
Análise da doença
(I) Diagnóstico
O diagnóstico clínico da CMT baseia-se no início insidioso da doença na infância ou adolescência, fraqueza muscular lentamente progressiva simétrica e atrofia de ambos os membros inferiores, presença de “pernas de guindaste” ou deformidades invertidas em forma de garrafa, pés arqueados altos, pés inclinados, mãos em forma de garra e escoliose, diminuição ou ausência de reflexos tendinosos nos membros afectados, distrofia sensorial e cutânea, e uma história familiar positiva. A tipagem clínica do CMT baseia-se em testes neurofisiológicos e biopsia neuromuscular, se necessário.
(ii) Tipos clínicos
1. tipo CMT1 (desmielinizante)
(1) O aparecimento da doença é maioritariamente anterior aos 20 anos, com um início insidioso e uma progressão gradual; a degeneração progressiva simétrica dos nervos periféricos leva à fraqueza muscular e à atrofia dos membros distais, começando nos pés e membros inferiores e, em casos graves, à deformação do pé em ferradura, estendendo-se aos músculos da mão e do antebraço em poucos meses a alguns anos, mas não excedendo o terço médio e inferior do antebraço, com ou sem perda sensorial; muitas vezes acompanhada de escoliose, pés inclinados e uma marcha em cruz; alguns doentes têm (2) O exame revela uma marcha pequena, instável, e instável;
(2) O exame revela atrofia do 1/3 inferior dos músculos da panturrilha e da coxa, assemelhando-se a “pernas de grua” ou a uma garrafa de champanhe invertida; a atrofia dos músculos da mão torna-se mãos em forma de garra, que podem propagar-se aos músculos do antebraço; os reflexos dos tendões do joelho são reduzidos ou ausentes; os reflexos dos tendões de Aquiles são geralmente ausentes; os reflexos dos tendões dos quatro membros estão ausentes em metade dos doentes; a hiperalgesia é distribuída de forma semelhante a uma luva e a uma meias, acompanhada por um nervo autonómico Em alguns casos, os troncos nervosos espessos, tais como o nervo peroneal comum, podem ser palpados subcutaneamente, mas os nervos cerebrais não estão normalmente envolvidos;
(3) O VNC motor e sensorial é abrandado, e a velocidade de condução motora do nervo mediano é inferior a 38m/s (normal 50m/s); a proteína do líquido cefalorraquidiano é normal ou ligeiramente aumentada; a biopsia muscular mostra atrofia muscular neurogénica, e a biopsia nervosa mostra desmielinização do nervo periférico e proliferação de células de Schwann para formar estruturas como “bola de cebola”.
2, tipo CMT2 (axonal) O início da miastenia é tardio e começa na idade adulta. Os sintomas e local de aparecimento são semelhantes aos do CMT1, e o grau é suave; algum CMT2 familiar pode ser combinado com paralisia da medula vocal, surdez e retardamento mental; o VCN motor e sensorial é normal ou quase normal, a velocidade média de condução motora do nervo é superior a 38m/s, a proteína do líquido cefalorraquidiano é normal ou ligeiramente aumentada, e a biópsia do nervo é principalmente degeneração axonal. .
(iii) Análise etiológica
CMT é uma doença genética monogénica, e com avanços na genética molecular, pelo menos 36 tipos foram localizados, 24 dos quais foram clonados para o gene causador. O gene CX32 (gap junction protein 32), e aproximadamente 50% dos doentes com CMT são causados por mutações num destes três genes. A grande maioria do CMT1A é causada por mutações repetitivas num bloco de ADN de 1,5 Mb contendo o gene PMP22 na região 17p11.2, com uma pequena proporção causada por mutações pontuais no gene PMP22; o mecanismo de patogenicidade das mutações repetitivas no gene PMP22 está relacionado com o efeito de dosagem do gene, e as mutações pontuais podem ser causadas por um mecanismo de ganho de função ou por um mecanismo dominador-negativo. A mutação pontual pode ser causada por um mecanismo de ganho de função ou por um efeito dominador-negativo.
As mutações no gene MPZ, que codifica a proteína de adesão transmembrana MPZ e representa 50-60% do total da proteína mielina do nervo periférico, podem reduzir a quantidade total de proteína normal através de um mecanismo de perda de função, resultando no fenótipo CMT1B. A mutação do gene CX32 não forma um canal funcional, ou resulta em poros de canal mais pequenos e numa probabilidade reduzida de abertura do canal, afectando a propagação de segundos mensageiros como o cAMP e levando assim a uma expressão alterada dos genes necessários para a manutenção da mielina.
Outros genótipos menos comuns são o gene EGR2 (proteína 2 de resposta ao crescimento precoce) que causa CMT1D, o gene NEFL (neurofilamento de cadeia ligeira) que causa CMT2E, o gene HSP27 (proteína 27 de choque térmico de pequena molécula) que causa CMT2F, o gene HSP22 (proteína 22 de choque térmico de pequena molécula) que causa CMT2L, o gene GDAP1 (proteína associada à diferenciação induzida por gangliosídio 1) o gene causa CMT4A, etc. Entre eles, o tipo CMT2L foi localizado e clonado pelo Professor Tang Beisha do Departamento de Neurologia, Hospital de Xiangya, Central South University. Com a aplicação de técnicas de genética molecular, as mutações de grande segmento PMP22 e mutações pontuais repetidas, as mutações dos genes MPZ e CX32 podem agora ser analisadas, e pode ser feito um diagnóstico genético em 50% dos doentes com CMT.
(iv) Diagnóstico diferencial
1, distal tipo miotrófica: desenvolvimento ascendente progressivo de fraqueza muscular e miastenia gravis nas extremidades distais, que pode ser diferenciada pelo início adulto, lesão miogénica por electromiografia, NCV motor normal, etc.
2, atrofia muscular distal da coluna vertebral: a distribuição e curso da miastenia é bastante semelhante à do CMT2, mas não há nenhuma deficiência sensorial nesta doença, e o EMG pode revelar danos no corno anterior.
3, ataxia hereditária com atrofia muscular: também conhecida como síndrome de Roussy-Levy, a doença começa na infância e progride lentamente, mostrando atrofia muscular peroneal, pés arqueados, escoliose, reflexos tendinosos reduzidos ou ausentes nos membros, e VCN motorizado retardado, mas há instabilidade em pé, marcha desconcertante, tremor da mão Ataxia, etc.
4. neuropatia periférica polipoidal inflamatória crónica dessecada: progressão relativamente rápida, aumento do conteúdo proteico do líquido cefalorraquidiano, tratamento eficaz com prednisona.
5. neuropatia de compressão hereditária: dormência recorrente e fraqueza dos membros após um trauma menor, com abrandamento difuso da velocidade de condução nervosa.
Plano de tratamento]
Não há tratamento eficaz para restaurar ou retardar o processo da doença. Vitamina B, vitamina C, combinação energética, medicina herbal chinesa e fisioterapia podem ser experimentadas. Uma cinta para corrigir a queda do pé ou uma cirurgia ortopédica para estabilizar o pé pode ser útil. Em pacientes mais jovens, pode ser útil educar o paciente sobre a progressão da doença e fornecer aconselhamento vocacional. A investigação contínua em biologia molecular e terapia genética pode oferecer esperança de cura.
Avaliação prognóstica
O curso da doença é lento e o prognóstico é bom. A maioria dos pacientes é capaz de manter um nível básico de autocuidado sem dependência de cadeira de rodas e pode viver uma vida normal. A educação vocacional, o tratamento ortopédico e a gestão sintomática podem melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
[Aconselhamento sobre a descarga].
Preste atenção à colocação funcional dos membros, evite o excesso de exérese e trauma, e o tratamento sintomático de apoio a longo prazo. O diagnóstico genético, o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal são recomendados para as pessoas com condições pré-existentes para evitar o parto de um feto doente.