Lamivudine é um novo medicamento anti-hepatite B que tem sido comercializado nos últimos anos sob o nome inglês Lamivudine. Foi comercializado na China sob o nome comercial de Heptyn. A taxa de seroconversão HBeAg aumentou com a duração do tratamento, sendo a taxa de seroconversão HBeAg de 16%, 17%, 23%, 28% e 35% após 1, 2, 3, 4 e 5 anos de tratamento, respectivamente. A taxa de seroconversão HBeAg é também mais elevada naqueles com níveis elevados de ALT pré-tratamento. O tratamento a longo prazo pode reduzir a inflamação e diminuir a incidência de fibrose hepática e cirrose. Ensaios clínicos controlados aleatórios demonstraram que este fármaco reduz a incidência de descompensação hepática e de HCC (carcinoma hepatocelular). Também melhora a função hepática e prolonga a sobrevivência em doentes com cirrose descompensada. Os resultados de estudos estrangeiros mostraram que a lamivudina tem uma eficácia semelhante à dos adultos no tratamento da hepatite B crónica em crianças e tem um bom perfil de segurança. Em pacientes com transplante hepático de hepatite B, foi utilizada lamivudina antes do transplante; após o transplante, a lamivudina em combinação com HBIG reduziu significativamente a reinfecção do HBV após o transplante hepático e reduziu a dose de HBIG. A natureza química da lamivudina é um análogo nucleósido, que é a matéria-prima para a síntese de ADN e RNA, o material genético humano (ADN e RNA são na realidade muitos nucleótidos dispostos de mão em mão num fio longo). Os análogos nucleotídeos imitam a estrutura dos nucleótidos estruturalmente, mas não têm a função dos nucleótidos. Portanto, durante a síntese do ADN, os análogos de nucleótidos podem ser incorporados, mas não podem sintetizar uma cadeia de ácido nucleico que funcione correctamente, pondo assim termo à replicação do vírus. A lamivudina imita a citosina, cuja estrutura é diferente da estrutura natural da citosina humana, e só pode actuar sobre vírus, mas não sobre o corpo humano. Nos últimos anos, a lamivudina tem sido amplamente aceite por médicos e doentes como um novo análogo nucleósido, sendo actualmente o análogo nucleósido mais eficaz e representativo na utilização clínica. O seu mecanismo de acção é a inibição da polimutase do ADN viral e da actividade de transcriptase inversa, e a inibição competitiva da síntese e alongamento de filamentos de ADN viral. A lamivudina é eficaz na redução rápida dos níveis séricos de ADN HBV, mas tem uma elevada taxa de recaídas após a descontinuação da droga e pode levar à mutação viral com utilização a longo prazo. A lamivudina é um inibidor viral e não elimina o vírus da hepatite B porque não tem efeito sobre o vírus da hepatite B cccDNA. A meia-vida do cccDNA no corpo é de aproximadamente 3-4 anos e se o cccDNA persistir, o vírus não será eliminado e a recidiva é inevitável após a descontinuação da droga. Portanto, ao aplicar lamivudina, a sua eficácia não depende inteiramente da própria droga, mas está também estreitamente relacionada com a resposta imunológica específica do paciente ao HBV e à virulência do vírus. Imunoglobulina para a Hepatite B, etc. Suplemento: Embora a lamivudina seja de acção rápida, tem uma elevada taxa de mutação após 1 e 2 anos (o nível de auto-imunidade determina se a mutação ocorre). A incidência de mutações de resistência viral aumenta com o tempo (14%, 38%, 49% e 66% nos anos 1, 2, 3 e 4 respectivamente), limitando assim a sua utilização a longo prazo. Em alguns casos, a doença agrava-se após o desenvolvimento da resistência viral e, em alguns casos, ocorre uma insuficiência hepática. Além disso, alguns doentes podem experimentar um aumento dos níveis de ADN e ALT do HBV após a descontinuação do medicamento, e alguns doentes podem mesmo sofrer de insuficiência hepática. Herceptin Tablets (Lamivudina) Tamanho 100mgX14, Fabricante GlaxoSmithKline (JV). Medicamento Name】 Lamivudina 【Drug Class】 Antiviral 【Drug Alias】 Heptodina 【Molecular Composition】 O nome químico da Lamivudina é (2R-cis)-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-1H-pyrimidin-2-one. A fórmula molecular é C8H11N3O3S, o peso molecular é 229,26. [Especificação de preparação] 100MG/tabela. Pharmacology e Toxicology】Lamivudine é um medicamento antiviral nucleósido com forte efeito inibidor sobre o vírus da hepatite B (HBV) in vitro e em animais infectados experimentalmente. A lamivudina pode ser metabolizada em células normais e infectadas pelo HBV para produzir trifosfato de lamivudina, a forma activa da lamivudina, que é tanto um inibidor como um substrato para a polimerase do HBV. O trifosfato de lamivudina é incorporado na cadeia de ADN viral para bloquear a síntese de ADN viral. O trifosfato de lamivudina não interfere com o metabolismo celular normal do desoxirribonucleósido, tem um fraco efeito inibidor nas polimerases alfa e beta do ADN de mamíferos e tem pouco efeito no conteúdo de ADN celular de mamíferos. A lamivudina não tem toxicidade significativa para a estrutura mitocondrial, o conteúdo ou função do ADN. Os testes de ADN sérico do HBV na maioria dos pacientes com hepatite B mostraram que a lamivudina inibiu rapidamente a replicação do HBV e que o seu efeito inibitório continuou durante todo o curso do tratamento. A sua utilização a longo prazo pode melhorar significativamente as alterações necroinflamatórias no fígado e reduzir ou parar a progressão da fibrose hepática. Pharmacokinetics】Lamivudine é bem absorvido após administração oral. Adultos que tomam 0,1 g de lamivudina por via oral atingem o pico de concentração sanguínea Cmax 1,1-1,5 μg/mL cerca de 1 h, com uma biodisponibilidade de 80-85%. A administração concomitante de lamivudina com atrasos alimentares de Tmax em 0,25-2,5 hr e diminui Cmax em 10-40%, mas a biodisponibilidade permanece inalterada. Os resultados de estudos de administração intravenosa mostram que a lamivudina tem um volume médio de distribuição de 1,3 L/Kg e uma depuração média sistémica de 0,3 L/h/kg. A lamivudina é predominantemente (>70%) depurada renalmente através do sistema de transporte catiónico orgânico com uma semi-vida depurada de 5-7 hr. Dentro da gama de doses terapêuticas, a farmacocinética da lamivudina é linear e a ligação das proteínas plasmáticas é baixa. Estudos in vitro mostraram uma ligação <16-36% à albumina do soro. A lamivudina atravessa a barreira hemato-encefálica para o líquido cefalorraquidiano. A lamivudina é principalmente excretada renalmente como o protótipo do medicamento, sendo a excreção renal responsável por aproximadamente 70% da depuração total e apenas 5-10% sendo metabolizada em derivados de óxidos de enxofre trans. A insuficiência renal em doentes pode afectar a excreção de lamivudina e a sua utilização não é recomendada em doentes com depuração de creatinina <30 mL/min. A deficiência hepática não afecta o processo de metabolismo da droga lamivudina. Em pacientes idosos com excreção renal reduzida devido à idade, não há alteração significativa no metabolismo da lamivudina, apenas nos casos em que a depuração de creatinina é <30 mL/min. Indications】Hepatitis B, hepatite B crónica com replicação do vírus da hepatite B. O produto adverso reactions】The é bem tolerado pelos pacientes. As reacções adversas comuns incluem sintomas do tipo infecção das vias respiratórias superiores, dores de cabeça, náuseas, desconforto corporal, dores abdominais e diarreia, que são normalmente leves e resolvidas por si só. Num estudo abrangente que compara pacientes tratados com lamivudina ou alfa-interferão sozinhos com pacientes tratados com uma combinação de alfa-interferão e lamivudina, ocorreram mais reacções adversas em pacientes tratados com alfa-interferão, com aproximadamente 2/3 de todos os pacientes tratados com alfa-interferão a experimentarem efeitos secundários "semelhantes aos da gripe". A combinação de lamivudina e interferão não melhorou a incidência de reacções adversas ao alfa-interferão. Em conclusão, o perfil de segurança da lamivudina 100 mg uma vez por dia era semelhante ao do placebo, à excepção de uma incidência ligeiramente mais elevada de elevação de ALT pós-tratamento. A maioria dos pacientes com elevação de ALT eram clinicamente assintomáticos. Dosagem e administração] [Dosagem e administração] Para adultos, tomar 0,1g uma vez por dia por via oral. A dose ideal para crianças com hepatite B crónica é de 3mg/kg uma vez por dia, após a idade de 12 anos, deve ser utilizada a dose para adultos de 100mg uma vez por dia. [Duração do tratamento]? Os doentes que recuperaram da doença devem continuar a tomar a droga durante 3-6 meses. O curso do tratamento dependerá da recuperação. Pacientes com variação da zona pré-C, a seroconversão HBeAg não deve ser utilizada como critério de avaliação da eficácia, o curso do tratamento deve ser prolongado de forma apropriada. Precautions】Lamivudine e outros componentes deste produto estão contra-indicados em doentes com hipersensibilidade. A condição clínica e os parâmetros virológicos do doente devem ser verificados regularmente durante o tratamento. A hepatite pode agravar-se após a descontinuação deste produto num pequeno número de pacientes. Portanto, se este produto for descontinuado, o paciente deve ser acompanhado de perto e deve ser considerada a reintrodução do tratamento com este produto se a hepatite piorar. Este produto não é recomendado para pacientes com depuração de creatinina <30 mL/min. Devem ainda ser tomadas precauções adequadas, uma vez que este produto não impede o doente de infectar outros com o vírus da hepatite B através de contacto sexual ou transmissão sanguínea durante o tratamento. Não há informação disponível sobre a eficácia e segurança deste produto em doentes com menos de 16 anos de idade. Efeitos na gravidez e amamentação Este produto não deve ser utilizado durante a gravidez, excepto em circunstâncias excepcionais em que a utilização deste produto seja considerada pelo médico como benéfica para a mulher grávida e não deve ser utilizado no primeiro trimestre de gravidez. Não é necessário interromper a amamentação enquanto as mulheres em amamentação estiverem a tomar este produto. A menos que os riscos potenciais da lamivudina para o bebé excedam os benefícios para a mãe. Não há informações que sugiram que a transmissão materna do vírus da hepatite B possa ser inibida quando administrada a mulheres grávidas. A imunização de rotina dos recém-nascidos contra a hepatite B deve ainda ser administrada. [Adequado para tratamento da hepatite B crónica; diagnosticado com hepatite B crónica de acordo com o Programa Nacional de Controlo da Hepatite Viral, de ambos os sexos, com idade igual ou superior a 16 anos, e que cumpra os seguintes critérios. ? HBeAg positivo, HBV ADN positivo (HBV ADN positivo refere-se ao método de hibridização do speckle, não PCR positivo. Quando os testes de ADN HBV não estiverem disponíveis, pode prevalecer a positividade HBeAg). ? Os doentes HBeAg-negativo, anti HBe positivo, HBV ADN positivo também são adequados para tratamento, considerando a presença de variantes de região pré-C. ? ALT acima do normal e bilirrubina abaixo de 50 μmol/L (3,0 mg/dL). 2. não é adequado para tratamento ? Doença hepática auto-imune. ? Doença hepática hereditária: por exemplo, hepatomegalia, doença de Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa antitripsina, etc. ? Supressão da medula óssea: hemoglobina <10g/L, glóbulos brancos <4x109/L, plaquetas <80x109/L (até à data, não foi encontrado nenhum efeito supressor da medula óssea da lamivudina em estudos clínicos. Efeitos secundários da lamivudina Os efeitos secundários da primeira geração de análogos pró-nucleosídeos são mais tóxicos, por exemplo, o ganciclovir é ligeiramente a moderadamente tóxico para a medula óssea e os rins. A segunda geração de análogos de nucleósidos são relativamente menos tóxicos. Foram relatadas elevações transitórias de amilase e lipase em 10% dos doentes que tomam lamivudina; podem ocorrer mutações na polimerase viral do ADN HBV (geralmente referidas como mutações YMDD) após utilização a longo prazo, geralmente em doentes tratados durante mais de 6 meses. Contudo, estudos concluíram também que o uso continuado de lamivudina nesta situação é ainda clinicamente eficaz. A lamivudina foi bem tolerada em todas as populações de doentes estudadas. Nas fases II e III dos ensaios clínicos, não houve aumento na incidência de reacções adversas associadas ao aumento da dose total e à extensão do curso do tratamento. A descontinuação do tratamento com lamivudina devido a reacções adversas foi rara em ensaios clínicos. A lamivudina é um novo medicamento antiviral nucleósido que tem sido amplamente utilizado a nível mundial para o tratamento antiviral de pacientes com o vírus da hepatite B (HB V) e o vírus da SIDA (VIH) desde a sua introdução em 1991. Os primeiros estudos clínicos de segurança concluíram que a lamivudina é segura e não tóxica, sem efeitos "triptogénicos" (teratogénicos, carcinogénicos e mutagénicos), e que os efeitos adversos são apenas dores de cabeça ligeiras, sonolência transitória, náuseas, fadiga e desconforto na área hepática, com uma baixa incidência. Contudo, com a prevalência crescente da aplicação clínica, a incidência e frequência de reacções adversas têm vindo a aumentar de ano para ano. Foram identificadas as seguintes reacções adversas: reacções alérgicas: a lamivudina pode causar reacções alérgicas mais graves, especialmente nos primeiros receptores de tratamento. Num caso relatado do estrangeiro, um homem de 49 anos com infecção por HI V tomou pela primeira vez 150 mg de lamivudina. Meia hora depois, sentiu subitamente comichão na pele, seguida de urticária, aperto e obstrução na garganta, disfagia e dispneia, dormência e imobilidade da língua, e fala arrastada. Dez minutos depois, houve dispneia, escaldões pulmonares totais, tonturas, arrepios nas extremidades e uma pressão sanguínea de 70/40 mmHg. Foi admitido na unidade de cuidados intensivos e foi reanimado durante várias horas com anti-anaphylaxis antes de ser trazido para um lugar seguro. O paciente tinha usado medicamentos antivirais como a zidovudina e o aciclovir no passado, mas não tinha experimentado uma reacção semelhante. Esta reacção alérgica grave ocorre frequentemente em utilizadores de drogas atópicas, ocorre subitamente na primeira dose, não tem aura antes do início e pode apresentar um edema angioneurotico grave da laringe, que pode ser fatal se não for ressuscitado a tempo. Ricochete e insuficiência hepática após a descontinuação: Como este agente apenas inibe a actividade da DNA polimerase de vírus sensíveis e abranda a taxa de replicação e reduz o nível sérico, mas não pode remover o vírus com segurança do corpo, pelo que é provável que o ricochete ocorra após a descontinuação da droga após um curto curso de tratamento (<6 meses), não só a função hepática se torna anormal, como o índice de replicação viral muda de negativo para positivo, e por vezes o nível viral é até muito mais elevado do que o nível antes do tratamento. Algumas pessoas não são imunes, mesmo depois de 1 a 1,5 anos de tratamento. A manifestação clínica é que a hepatite recidiva após a paragem da medicação. Algumas pessoas que eram originalmente portadoras do vírus da hepatite B (HBV) e que tinham uma função hepática normal pararam subitamente de usar a medicação e assim induziram a falência hepática. Houve um caso de um paciente masculino de 29 anos com hepatite B crónica. Tomou 100 mg de lamivudina diariamente sem quaisquer outros efeitos adversos, e após duas semanas de utilização, o seu HBV-DNA tornou-se negativo e o seu antigénio da hepatite B e (HBeA g) caiu para um nível muito baixo. A função hepática voltou ao normal na semana 16 e o doente ficou satisfeito por parar a droga sem autorização. No entanto, após apenas 4 semanas, a função hepática recuperou, começando com náuseas, aversão ao óleo, urina amarela, aminotransferases séricas elevadas, que excederam 100 vezes o valor normal após 4 meses, icterícia, uma redução de 50% nos factores de coagulação e um marcador viral positivo, que só foi invertido após múltiplas ressuscitações. De acordo com um relatório recente do Japão, de 194 pacientes com lamivudina, 6 casos de hepatite B pioraram quando a droga foi subitamente parada, e um deles morreu de insuficiência hepática 3 meses mais tarde. Além disso, a mutação do HBV e a resistência que ocorre durante a administração de lamivudina pode também agravar os sintomas clínicos e os pacientes individuais podem desenvolver ascite. Fungo das unhas: Nos últimos anos, o Reino Unido relatou 12 casos de fungo das unhas em doentes com VIH após a administração de medicamentos, 11 dos quais eram homens, na sua maioria após 3 meses de tratamento. Após tratamento tópico com medicamentos antifúngicos imidazólicos, 5 casos foram curados após 1 mês, enquanto os outros 7 casos tiveram ataques recorrentes e persistiram. Perturbações do metabolismo das gorduras: Foi relatado no estrangeiro que a combinação de inibidores de lamivudina e protease no tratamento da infecção pelo VIH pode causar perturbações do metabolismo das gorduras. 4 casos tratados com indinavir ou zidovudina desenvolveram doença cardiovascular grave entre 3 semanas e 16 meses após o tratamento, com 3 casos apresentando enfarte agudo do miocárdio e 1 caso com isquemia miocárdica recorrente transitória. Verificou-se que os níveis de triglicéridos no sangue e de colesterol estavam elevados. Num pequeno número de casos, também pode resultar uma distribuição anormal de gordura. Um homem de 38 anos com SIDA que tinha sido co-administrado com estavudina durante 6 meses ganhou 3 kg e 9 meses depois teve um espessamento anormal e uma acumulação de gordura no pescoço e nas costas sob a forma de dorso de búfalo. Causa hemorragia hemofílica: Num relatório estrangeiro recente, dois casos de pacientes hemofílicos em lamivudina combinados com indinavir e zidovudina contra o VIH desenvolveram hemorragias espontâneas frequentes das articulações e do tracto digestivo após 6 meses e voltaram ao normal apenas duas semanas após a paragem da droga. Efeitos no recém-nascido: Nos EUA, verificou-se que numa paciente feminina de 30 anos infectada com o VIH que permaneceu em lamivudina e zalcitabina durante a gravidez, a criança nasceu com anemia grave e desenvolveu insuficiência cardíaca. Um grupo de 194 casos em França que aplicou lamivudina mais zidovudina para prevenir a transmissão do VIH de mãe para filho teve também dois bebés que desenvolveram uma forma rara de lesão do gene do ADN mitocondrial e morreram no prazo de 1 ano após o nascimento. As informações acima são as mais recentes sobre reacções adversas à lamivudina relatadas na literatura nacional e internacional nos últimos anos, algumas das quais são relativamente raras mas as consequências são frequentemente graves quando ocorrem, pelo que a vigilância clínica deve ser exercida. É importante seleccionar e rastrear a droga de forma apropriada, para compreender plenamente as indicações para a sua utilização, e não abusar dela cegamente.