Na história natural da hepatite B crónica, a eliminação do HBsAg é muito rara, com uma eliminação espontânea do HBsAg de apenas 0,12%-2,38% e 0,54%-1,98% por ano nos países asiáticos e ocidentais, respetivamente, e está relacionada com factores como a idade, o nível de ALT, a presença de cirrose, o estado do HBeAg, o nível de ADN do VHB e o genótipo do VHB. O ADN circular fechado covalente (cccDNA) é o modelo transcricional do VHB e o reservatório do VHB intra-hepático, enquanto o HBsAg é o produto da replicação do cccDNA do VHB, cujo nível reflecte a atividade transcricional do cccDNA. Por conseguinte, o principal desafio da terapêutica anti-VHB é a eliminação do cccDNA intra-hepático e o objetivo terapêutico é conseguir a eliminação do HBsAg. Embora os análogos de nucleos[t]ide (NA), os actuais medicamentos de primeira linha para o tratamento da hepatite B, possam inibir potentemente a replicação do VHB, a taxa de eliminação do HBsAg é extremamente baixa.