Uma preocupação para muitas pessoas que tomam medicamentos antivirais orais é a resistência aos medicamentos. Então, de que se trata a resistência aos medicamentos? Porque é que ocorre resistência? O vírus da hepatite B (HBV) é um vírus de ADN hepatofílico com um genoma de 3,2 kb de comprimento e uma estrutura de ADN circular parcialmente de dupla cadeia. A região P codifica uma polimerase/ transcriptase inversa que é o local de acção dos análogos de nucleósidos e nucleótidos (NUCs), drogas antivirais amplamente utilizadas, e todas as mutações de resistência às drogas do HBV desencadeadas pelos NUCs estão localizadas na região P do genoma do HBV. O HBV é altamente eficiente na replicação, produzindo 1012-13 partículas virais por dia, 10 vezes mais do que o HCV e 100 vezes mais do que o VIH. Uma vez que o HBV se replica por transcrição inversa de intermediários de ARN pré-genómicos em ADN de cadeia negativa, este processo de transcrição inversa é realizado utilizando a própria polimerase do ADN do vírus, uma enzima que carece de actividade de revisão e que é propensa a erros de emparelhamento de base. Ocorre um desfasamento para cada 105 nucleósidos num ciclo de replicação, de modo que 1010-11 desfasamentos ocorrem todos os dias, e sendo o genoma do HBV apenas cerca de 3,2 kb, qualquer forma de mudança de base pode ocorrer em cada local todos os dias. As quasi-espécies do vírus são populações dinâmicas de estirpes mutantes altamente relacionadas mas não idênticas e genomas recombinantes afectados por mutações genéticas, competição e selecção.O HBV replica-se a níveis elevados e é propenso a erros de emparelhamento de base devido à falta de actividade de revisão da polimerase do ADN durante a replicação do HBV, pelo que as mutações podem surgir muito rapidamente. O agrupamento de estirpes mutantes associadas de vírus que se formam em indivíduos infectados pelo HBV, dominados por uma estirpe dominante, é geralmente referido como uma quasi-espécie do HBV. O número crescente de mutações de resistência induzidas pelo HBV (especialmente mutações de resistência multi-droga e mutações de resistência cruzada) desencadeadas pelos NUCs A replicação persistente do HBV e a necrose do fígado em resposta à inflamação são determinantes da progressão da doença. No entanto, com a utilização generalizada e aplicação irregular dos NUCs (incluindo sequenciação de um único medicamento, alterações ou adições frequentes de medicamentos num curto período de tempo, e adições ou alterações não razoáveis de medicamentos após a resistência aos medicamentos), o desenvolvimento de mutações de resistência ao HBV não pode ser completamente evitado e está a aumentar, e tornou-se um factor importante limitando o tratamento de doenças hepáticas relacionadas com o HBV. O desenvolvimento de mutações resistentes ao VHB não pode ser completamente evitado e está em ascensão. Os NUC são os medicamentos anti-HBV mais utilizados na prática clínica, e estão divididos em três grupos principais: 1) análogos nucleósidos do tipo L, incluindo lamivudina (LAM), telbivudina (LdT), emtricitabina e ácido clavulânico; 2) fosfatos acíclicos, incluindo adefovir (ADV) e tenofovir (TDF); 3) medicamentos ciclopentanos do tipo D (alkene), incluindo deoxiganosina O entecavir analógico (ETV). Actualmente, a American Academy of Liver Diseases (AASLD), a European Academy of Liver Diseases (EASL) e a Asia Pacific Society of Liver Diseases (APASL) adoptaram o potente ETV e TDF de baixa resistência como agentes antivirais de primeira linha. Na China, no entanto, devido a diferenças geográficas e desenvolvimento económico desigual, o LAM e o ADV são ainda amplamente utilizados como terapia inicial, especialmente o ADV produzido domesticamente; quando o LAM ou ADV mostra uma resposta fraca ou resistência clínica, é novamente uma simples dosagem sequencial. Ao mesmo tempo, a fraca adesão do paciente é uma das principais razões para o consequente aumento da taxa de resistência dos NUC. Assim, o número crescente de estirpes resistentes a medicamentos refractários, estirpes multirresistentes e estirpes resistentes a drogas cruzadas desencadeadas pelos NUC tornou-se um grave problema global de saúde pública limitando o controlo de doenças associadas à infecção crónica pelo HBV.