Adenomas da pituitária (PRL) são os adenomas funcionais mais comuns da pituitária, causando amenorreia, lactação e infertilidade nas mulheres e desejo sexual hipoativo e impotência nos homens. Os macroadenomas de prolactina podem causar perturbações do campo visual, hipopituitarismo e invasão do seio cavernoso devido ao seu efeito dominante, e a hiperprolactinemia pode também causar osteoporose devido aos seus efeitos supressores da hormona sexual. Os objectivos do tratamento do adenoma pituitário de PRL são normalizar o PRL, restaurar a função reprodutiva, reduzir o tamanho do tumor, e aliviar os sintomas de hipogonadismo. O tratamento inclui principalmente medicação com agonistas dopaminérgicos e cirurgia, e a radioterapia é necessária para um número muito pequeno de casos em que a medicação e a cirurgia são ineficazes.
1.Drug tratamento A primeira escolha para o adenoma pituitário de PRL é o tratamento medicamentoso. O mecanismo de acção é bloquear a transcrição do gene PRL ao nível do mRNA após ligação aos receptores D2 na membrana celular, e fazer a estrutura citoplasmática das células do lactinoma, especialmente o retículo endoplasmático rugoso, que é o local da síntese hormonal e dos corpos de Golgi, encolhem significativamente depois das células do lactinoma A atrofia das células pode causar diferentes graus de calcificação, precipitação amilóide, fibrose perivascular e intersticial dos tecidos devido à expansão do espaço extracelular, pelo que os medicamentos acima mencionados podem não só reduzir o nível de PRL sanguíneo, mas também reduzir o volume do adenoma de PRL. A bromocriptina pode normalizar o PRL e reduzir o tamanho do tumor em 80-90% dos doentes com microadenomas de PRL pituitário e cerca de 70% dos doentes com macroadenomas de PRL pituitário. 90% das mulheres com PRL normalizado recuperaram a menstruação e a fertilidade. É um agonista dopaminérgico de acção prolongada com uma maior duração de acção em comparação com a bromocriptina, requerendo apenas 1-2 doses por semana, com melhor eficácia e menos efeitos secundários, e é mais facilmente tolerado pelos pacientes e pode ser eficaz em pacientes resistentes a outros agonistas dopaminérgicos.
Níveis de PRL do soro precisam de ser monitorizados regularmente durante o tratamento de longa duração com agonistas dopaminérgicos, e a dose de medicação deve ser ajustada de acordo com os níveis de PRL, enquanto a frequência da revisão por RM pode ser determinada caso a caso. Em geral, os níveis séricos de PRL estão estreitamente correlacionados com o tamanho do tumor, e é raro ver um aumento significativo no tamanho do tumor antes de um aumento significativo do PRL. A análise estatística de um grande número de casos indica que aproximadamente 95% dos microadenomas de PRL pituitário não tratados não aumentam ainda mais de tamanho. Nos microadenomas pituitários de PRL, só é necessária uma monitorização regular do PRL sérico, e a RM só deve ser repetida se os níveis de PRL sérico forem elevados. Quando os adenomas pituitários de PRL são grandes, adenomas agressivos que estão a crescer activamente, a RM pode ser repetida mais frequentemente, por exemplo, uma vez a cada 2-3 anos. Os marcadores histológicos Ki-67 e o antigénio nuclear de proliferação celular (PCNA) em adenomas agressivos só respondem à actividade proliferativa das células tumorais, e o seu valor prognóstico é limitado.
Todos os agonistas dopaministas têm efeitos secundários, cuja incidência é de cerca de 4,5-12%. Os efeitos secundários mais comuns incluem náuseas, vómitos, boca seca, dispepsia, tonturas, hipotensão postural, dores de cabeça, insuflação nasal e obstipação. Os efeitos secundários acima mencionados ocorrem principalmente no início do tratamento e podem ser gradualmente tolerados pelos doentes mais tarde, ou podem ocorrer durante o tratamento em alguns doentes e ser reversíveis após a descontinuação do medicamento. Os doentes com adenoma pituitário PRL raramente sofrem efeitos secundários permanentes quando tomam 2,5-10 mg de bromocriptina diariamente ou 0,25-2 mg de capsaicina semanalmente. No entanto, tem havido relatos de espessamento pleural, doença pulmonar intersticial, fibrose da membrana plasmática e regurgitação cardíaca em doentes com adenomas de PRL pituitário em combinação com a doença de Parkinson que recebem doses elevadas de bromocriptina, capsaicina ou pergolide durante períodos prolongados de tempo. Portanto, a ecografia cardíaca deve ser verificada periodicamente em doentes que são resistentes ao fármaco e requerem doses elevadas de agonistas dopaminérgicos.
A gravidez pode causar um aumento do tamanho dos adenomas de PRL pituitário porque o estrogénio estimula a síntese de prolactina e induz a proliferação de células de prolactina. Aproximadamente 3% dos microadenomas de PRL pituitário e 30% dos macroadenomas de PRL pituitário durante a gravidez irão mostrar um aumento significativo no tamanho do tumor causando sintomas clínicos. Se a gravidez é um dos objectivos do tratamento, a bromocriptina deve ser preferida porque a sua segurança tem sido cada vez mais amplamente documentada, com estatísticas de grandes casos mostrando que a sua utilização no início da gravidez não aumenta a incidência de aborto espontâneo e malformações congénitas no lactente, enquanto que uma vez confirmada a gravidez, A bromocriptina deve ser descontinuada e a doente deve ser acompanhada de perto para detectar alterações nos sinais clínicos a intervalos regulares e pelo menos de três em três meses Não é necessária uma revisão do PRL sérico porque os níveis de PRL não são necessariamente elevados durante a gravidez e não há correlação entre os níveis de PRL e o aumento do tamanho do tumor.
A principal desvantagem da terapia com dopamina agonista é a possibilidade de recorrência da hiperprolactinemia e de reincidência do tamanho do tumor após a descontinuação do fármaco. Contudo, a aplicação a longo prazo de agonistas dopaministas a adenomas de PRL pituitário pode causar fibrose perivascular e suicídio celular em tecido pituitário, sugerindo que os agonistas dopaministas podem normalizar permanentemente os níveis de PRL. Na literatura abrangente, os adenomas de PRL pituitário são tratados com agonistas dopaministas durante uma média de 12-84 meses e retirados após a normalização do PRL sanguíneo, com um seguimento médio de 6-60 meses, dos quais 7-69% dos doentes continuam a manter o PRL sanguíneo na gama normal. É geralmente aceite que, após tratamento com agonistas dopaministas, os adenomas de PRL pituitário podem ser descontinuados numa base experimental quando os seguintes critérios são satisfeitos: níveis normais de PRL; a RM indica o desaparecimento do tumor ou uma redução de 50% ou mais no volume do tumor; o tumor está a mais de 5 mm da cruz visual; e o seio cavernoso não é invadido. Os microadenomas podem ser descontinuados directamente, enquanto que os macroadenomas devem ser descontinuados gradualmente, e os níveis de PRL sanguíneo devem ser monitorizados de perto após a descontinuação.
Estrogénio pode desempenhar um papel na formação de adenomas de prolactina pituitária, e os contraceptivos orais têm um efeito anti-estrogénio. Os contraceptivos orais também podem ser usados para tratar o hipogonadismo em mulheres com microadenoma de PRL pituitário que não têm uma necessidade de procriação. Os contraceptivos orais são menos caros e têm menos efeitos secundários do que os agonistas da dopamina, mas um ligeiro aumento do PRL pode ocorrer com os contraceptivos orais, e os níveis de PRL sanguíneo precisam de ser revistos anualmente.
Embora a investigação básica e clínica sobre o tratamento medicamentoso do adenoma pituitário de PRL tenha alcançado grande sucesso nos últimos 30 anos, com o desenvolvimento da microcirurgia trans-esfenoidal, tecnologia neuroendoscópica, tecnologia de neuronavegação e tecnologia de ressonância magnética intra-operatória, a cirurgia trans-esfenoidal para o adenoma pituitário tem-se tornado cada vez mais madura e segura, com uma taxa de incapacidade inferior a 4% e uma taxa de mortalidade inferior a 0,6%. A cirurgia trans-esfenoidal tornou-se o procedimento cirúrgico de escolha para a maioria dos adenomas pituitários, e continua a ser uma das principais modalidades de tratamento para os adenomas pituitários PRL. De acordo com as directrizes para a gestão dos adenomas de PRL desenvolvidas na 9ª Conferência Internacional de Pituitária realizada em San Diego em 2005, as indicações clássicas de cirurgia para adenomas de PRL pituitário incluem aqueles que não podem tolerar os efeitos secundários dos agonistas dopaministas, aqueles que falham na terapia com agonistas dopaministas, aqueles que desenvolvem fugas de líquido cefalorraquidiano após tratamento com agonistas dopaministas, e aqueles com graves défices neurológicos, tais como perda rápida de visão ou paralisia do nervo craniano devido a um acidente vascular cerebral. Os agonistas dopaministas têm sido utilizados para tratar pacientes com graves défices neurológicos, tais como perda rápida de visão ou paralisia do nervo craniano devido a acidente vascular cerebral tumoral.
Nos últimos anos, tem sido amplamente relatado na literatura que os adenomas pituitários de PRL, especialmente os microadenomas de PRL, podem ser tratados com cirurgia borboleta com resultados muito bons, pelo menos comparáveis aos da medicação de agonistas dopaministas. Em neurocirurgiões experientes, a taxa de cura a longo prazo para adenomas de PRL pituitário após cirurgia de borboleta pode ser de 70-80%, e para microadenomas de PRL pituitário, adenomas císticos de PRL, e adenomas de PRL confinados à sela, a taxa de cura a longo prazo pode ser de 80-92%, e para adenomas de PRL pituitário não invasivos, a taxa de cura pode ser de até 85,5% após cirurgia de borboleta. Para as mulheres com infertilidade devido ao adenoma pituitário PRL, desde que o PRL sanguíneo seja normalizado após a cirurgia, as suas hipóteses de gravidez e parto podem atingir 90%, alcançando assim verdadeiramente o objectivo da erradicação. Nas mulheres com macroadenoma de PRL pituitário que se submetem a cirurgia antes da concepção, a hipótese de aumento clinicamente significativo do tamanho do tumor durante a gravidez é reduzida de 30% para 5%. Portanto, as indicações modernas para o tratamento cirúrgico dos adenomas pituitários de PRL também podem incluir microadenomas pituitários de PRL, adenomas císticos de PRL, e adenomas não invasivos de PRL, para os quais a cirurgia também pode ser preferida. No entanto, a cura a longo prazo e a taxa de remissão do adenoma pituitário masculino de PRL é de apenas 23-35% após cirurgia de borboleta, e é difícil conseguir a cura endocrinológica do adenoma pituitário invasivo de PRL apenas por cirurgia.
3.Radiotherapy Uma vez que a maioria dos adenomas pituitários de PRL podem ser muito bem tratados com medicamentos e/ou cirurgia, a radioterapia só pode ser usada como tratamento adjuvante. As modalidades de radioterapia para adenomas da hipófise incluem radioterapia externa fraccionada convencional, radioterapia fraccionada estereotáxica e radioterapia estereotáxica de dose única, esta última subdividida em radioterapia com faca gama e radioterapia estereotáxica linear de dose única baseada em acelerador. A radioterapia é geralmente considerada apenas para adenomas pituitários de PRL que não responderam à medicação agonista dopaminérgica e têm restos tumorais após tratamento cirúrgico. A radioterapia estereotáxica de dose única está indicada para adenomas de PRL pituitário que estão confinados à sela, estão a mais de 5 mm da via visual, ou desenvolvem-se principalmente no seio paracavernoso da sela. A radioterapia fracionada é indicada não só para os casos acima mencionados, mas também para adenomas de PRL que se desenvolvem de forma supra-selar e se encontram mais próximos da via visual. Os efeitos da radioterapia são lentos a fazer efeito, demorando frequentemente um a vários anos a aparecer. A radioterapia pode controlar melhor o crescimento dos adenomas pituitários de PRL, mas é difícil normalizar os níveis séricos de PRL. A taxa de remissão endocrinológica de adenomas de PRL pituitário após radioterapia é apenas de 0%-36,3%, com uma média de 34,1% com radiação externa convencional e 31,4% com radioterapia estereotáxica de dose única. As complicações a longo prazo da radioterapia para adenoma pituitário são principalmente hipopituitarismo, com uma incidência média de cerca de 50% e um máximo de 78% durante 10-20 anos de seguimento; outras complicações incluem acidentes cerebrovasculares, danos do nervo óptico, anomalias neurológicas e reacções dos tecidos moles; o hipopituitarismo devido à radioterapia é ainda mais perigoso do que não receber radioterapia.