I. Visão Geral
A incidência de metástases ósseas em doentes com cancro da mama avançado é de 65-75%, ocorrendo as primeiras metástases ósseas em 27%-50% dos casos. Eventos relacionados com os ossos (SREs), tais como dores e danos ósseos, são complicações comuns das metástases ósseas do cancro da mama e têm um sério impacto na qualidade de vida das pacientes.
Os SREs são definidos em estudos clínicos como aumento da dor óssea ou dor óssea nova, fracturas patológicas (fracturas vertebrais, fracturas não vertebrais), compressão ou deformidade vertebral, compressão da medula espinal, sintomas pós-radioterapia (devido a dor óssea ou prevenção de fracturas patológicas ou compressão da medula espinal) e hipercalcemia. Estes são os principais factores que afectam a capacidade do paciente de se mover autonomamente e a qualidade de vida.
Métodos de diagnóstico para metástases ósseas
O radionuclídeo ósseo (ECT) é o método mais frequentemente utilizado para o rastreio inicial das metástases ósseas. Tem as vantagens de alta sensibilidade, detecção precoce de focos metabólicos ósseos anormais e imagens de corpo inteiro. Contudo, tem as desvantagens de ser menos específica, de não indicar lesões osteogénicas ou osteolíticas, e de não mostrar a extensão da destruição óssea.
A TCE óssea é recomendada para o rastreio primário de rotina do cancro da mama com dores ósseas, fracturas patológicas, fosfatase alcalina elevada ou hipercalcemia, e para o rastreio de rotina de doentes com cancro da mama localmente avançado (T3N1M0 ou superior) e cancro da mama metastásico recorrente.
As radiografias ósseas, tomografias computorizadas e ressonância magnética (RM) são as principais ferramentas de diagnóstico por imagem para metástases ósseas. Em doentes com exames ECT ósseos anormais, devem ser realizadas radiografias, TAC e RM nas metástases ósseas suspeitas para determinar se há destruição óssea e para compreender a estabilidade óssea.
Os raios X são o método básico de diagnóstico das metástases ósseas e têm a vantagem de serem visuais e altamente específicos, mas também têm a desvantagem de serem pouco sensíveis. O raio-X e a TAC podem ser utilizados para avaliar a eficácia do tratamento das metástases ósseas.
As RM são altamente sensíveis no diagnóstico das metástases ósseas e indicam a extensão da invasão da lesão, mas são menos específicas do que a TC, embora a RM da coluna vertebral seja importante para compreender se a medula espinal está comprimida e a estabilidade da coluna, e para compreender as indicações de cirurgia e radioterapia para metástases ósseas. No entanto, os princípios especiais de imagem da ressonância magnética tornam possível fazer falsos positivos, pelo que as anomalias da ressonância magnética por si só não podem diagnosticar metástases ósseas.
A tomografia computorizada por emissão de pósitrões (PET/CT) pode detectar sinais anormais em metástases ósseas numa fase clínica precoce com elevada sensibilidade e especificidade. No entanto, o painel considerou que o valor do PET/CT no diagnóstico das metástases ósseas necessita de mais estudo e não é rotineiramente recomendado na prática clínica.
A biopsia óssea é o padrão de ouro para o diagnóstico das metástases ósseas do cancro da mama. A biopsia da punção deve ser procurada para diagnóstico patológico definitivo de metástases ósseas clinicamente suspeitas, especialmente para lesões ósseas solitárias que não contenham metástases de tecidos moles ou metástases viscerais.
Os indicadores bioquímicos do metabolismo ósseo podem ser indicativos do diagnóstico, bem como ser utilizados para testes dinâmicos do processo de tratamento, mas não são actualmente recomendados como método ou rotina clínica para o diagnóstico de metástases ósseas.
Em conclusão, para o diagnóstico clínico das metástases ósseas do cancro da mama, a TCE pode ser utilizada como teste primário de rastreio, o raio-X e a TC podem clarificar a presença de destruição óssea, a RM pode ajudar a compreender o impacto das metástases ósseas nos tecidos circundantes, especialmente a estabilidade da coluna vertebral, e o valor da PET/TC necessita de mais estudos.
Manifestações clínicas das metástases ósseas do cancro da mama
Em alguns pacientes, a reparação de lesões osteolíticas após o tratamento pode ser mal diagnosticada como alterações osteogénicas devido a uma calcificação excessiva.
As características das metástases ósseas do cancro da mama são as seguintes: as metástases ósseas com dor afectam seriamente a qualidade de vida da paciente, mas as metástases ósseas em si não são geralmente directamente ameaçadoras; existem muitos tratamentos eficazes disponíveis, e as pacientes que não têm metástases viscerais combinadas têm uma sobrevivência relativamente longa.
IV. Tratamento das metástases ósseas
(I) Objectivos do tratamento
Os principais objectivos do tratamento abrangente das metástases ósseas do cancro da mama são
(1) Prevenção e tratamento das ERE;
(2) Para aliviar a dor;
(3) Para restaurar a função e melhorar a qualidade de vida;
(4) Para controlar a progressão de tumores e prolongar a sobrevivência.
(ii) Opções de tratamento
As metástases ósseas do cancro da mama são já uma doença sistémica e as opções de tratamento disponíveis incluem.
(1) Quimioterapia e terapia orientada;
(2) Terapia com bisfosfonatos;
(3) Cirurgia;
(4) Radioterapia;
(5) Analgesia e outros tratamentos de apoio, tais como a terapia endócrina. O médico deve desenvolver um plano de tratamento individualizado e abrangente com base na condição específica do paciente.
(iii) Princípios de tratamento
As metástases ósseas do cancro da mama como doença metastásica recorrente devem ser tratadas principalmente por terapia sistémica, e a quimioterapia, a terapia endócrina e a terapia molecular orientada devem ser seleccionadas de acordo com o princípio da terapia de classificação. Os medicamentos modificadores ósseos, incluindo os bisfosfonatos, tornaram-se o tratamento básico para prevenir e tratar as ERE. Um tratamento local razoável pode controlar melhor os sintomas das metástases ósseas, das quais a cirurgia é um tratamento agressivo para as metástases ósseas únicas e a radioterapia é um tratamento local eficaz.
A escolha da terapia sistémica para o cancro da mama metastásico recorrente depende do estado do receptor hormonal do tecido tumoral da paciente [receptor de estrogénio / receptor degesterona (ER/PR)], dos resultados do receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2), da idade, do estado menstrual e da taxa de progressão da doença. Em princípio, a terapia endócrina é preferida para doentes com cancro da mama que respondem às hormonas com progressão lenta, a quimioterapia é preferida para doentes com metástases recorrentes com progressão rápida da doença, e os agentes anti-HER-2 como o trastuzumab e o lapatinib devem ser considerados para doentes com sobreexpressão do HER-2.
Características de cancro da mama metastásico recorrente em progressão lenta.
(1) tecido tumoral ER-positivo e/ou PR-positivo nas metástases primárias e/ou recorrentes.
(2) Pacientes com metástases recorrentes que têm uma sobrevivência longa e sem doenças pós-operatórias (por exemplo, metástases recorrentes após 2 anos de pós-operatório).
(3) Metástases viscerais com tecido mole e metástases ósseas apenas ou sem sintomas significativos (por exemplo, metástases pulmonares e hepáticas não difusas, outras metástases viscerais com uma carga tumoral modesta, não ameaçadora de vida).
Para o cancro da mama que responde às hormonas, as pacientes devem ser definidas como adequadas para a terapia endócrina com base no seu potencial para beneficiarem da terapia endócrina e são consideradas susceptíveis de beneficiar da terapia endócrina se uma ou mais das seguintes condições forem satisfeitas: ER positiva e/ou PR no local primário e/ou metástases recorrentes; pacientes idosos; um longo intervalo pós-operatório sem doenças; e benefício anterior da terapia endócrina.
(iv) Endocrinoterapia e quimioterapia
1. terapia endócrina: Como as metástases ósseas do cancro da mama não representam uma ameaça directa à vida e as pacientes sem metástases viscerais combinadas têm uma sobrevivência relativamente longa, a quimioterapia combinada desnecessária deve ser evitada tanto quanto possível. As pacientes com cancro da mama avançado devem ser consideradas como tendo um benefício clínico se a sua doença permanecer estável durante um longo período de tempo após o tratamento, uma vez que as pacientes com doença estável e sustentada durante mais de 6 meses têm a mesma sobrevivência que as pacientes em remissão clínica (CR +PR). Como a terapia endócrina é mais adequada para utilização a longo prazo, é possível prolongar a duração do tratamento durante o máximo de tempo possível, a fim de prolongar o controlo da doença.
Para o cancro da mama pós-menopausa recorrente metastásico, a terapia endócrina de primeira linha de escolha é um inibidor da aromatase (IA) de terceira geração, incluindo anastrozol, letrozol e isestano, e a IA é preferida para o insucesso da terapia com TAM adjuvante, enquanto os pacientes que falham na terapia com IA adjuvante podem ser tratados com fulvestrante, uma IA esteroidal para o insucesso da terapia com IA não esteroidal, ou uma IA esteroidal em combinação com a everolimus.
Os pacientes pré-menopausa podem ser tratados com quimioterapia, mas para pacientes adequados à terapia endócrina, a estratégia de dar prioridade à terapia endócrina é preferível, uma vez que os pacientes que beneficiam da terapia endócrina têm um tempo mais longo para a remissão e uma melhor qualidade de vida do que aqueles que escolhem a quimioterapia. Os doentes em pré-menopausa podem adoptar a mesma estratégia que os doentes em pós-menopausa com base na supressão da função ovariana, sendo a supressão da função ovariana combinada com a IA preferida.
2. quimioterapia: Os doentes com metástases ósseas de cancro da mama, tais como aqueles com ER e RP negativas, intervalo pós-operatório curto sem doenças, progressão rápida da doença, metástases viscerais combinadas e aqueles que não respondem à terapia endócrina devem ser considerados para quimioterapia. Os medicamentos recomendados para quimioterapia no cancro da mama metastásico incluem: antraciclinas, paclitaxel, cabergolina, vincristina e gemcitabina.
Estão disponíveis os seguintes regimes de quimioterapia: antraciclina combinada com ciclofosfamida (AC), antraciclina combinada com paclitaxel (AT), cabergolina combinada com docetaxel (XT), e gemcitabina combinada com paclitaxel (GT). Os pacientes tratados com terapia adjuvante apenas com terapia endócrina e sem quimioterapia podem escolher o regime AC. Os pacientes que não tenham sido tratados com quimioterapia adjuvante com antraciclina e paclitaxel podem escolher o regime AT, por exemplo, pacientes que tenham falhado a quimioterapia adjuvante com CMF.
Pacientes que falharam a terapia de antraciclina adjuvante. As opções são os regimes XT e GT. Os pacientes que falharam na terapia de paclitaxel, para a qual não se recomenda um regime padrão, podem considerar agentes tais como cabitabina, vincristina, gemcitabina e platina, quer como agentes individuais quer em combinação com quimioterapia. Os pacientes que beneficiam de quimioterapia combinada podem ser considerados para terapia de manutenção. No entanto, a quimioterapia combinada não é utilizada em doentes com metástases ósseas sozinhos, tanto quanto possível.
(v) Radioterapia
A radioterapia é um método eficaz de tratamento paliativo das metástases ósseas do cancro da mama. O objectivo da radioterapia para pacientes com metástases ósseas é prevenir ou aliviar sintomas ou deficiências funcionais provocadas pelas lesões metastáticas ósseas dentro do tempo de sobrevivência do paciente com tumor. A dor óssea é um sintoma comum das metástases ósseas e é uma das principais razões que afectam a qualidade de vida e a mobilidade dos doentes. O risco de fracturas patológicas em zonas com peso como a coluna vertebral e o fémur é de aproximadamente 30%. As fracturas patológicas podem afectar significativamente a qualidade e o tempo de sobrevivência dos pacientes.
O principal papel da radioterapia no tratamento das metástases ósseas do cancro da mama é aliviar a dor óssea e reduzir o risco de fractura patológica, e em combinação com terapias anti-tumorais, incluindo bisfosfonatos e medicamentos de tipagem molecular, pode efectivamente aumentar a eficácia do tratamento.
A irradiação externa utilizando radiação de alta energia para visar lesões localizadas de metástases ósseas é um método comum e eficaz de tratamento paliativo de metástases ósseas. A irradiação externa eficaz atinge alívio sintomático em 50-80% dos pacientes com metástases ósseas, e alívio completo em quase um terço dos pacientes, e pode ser mantida durante períodos de tempo variáveis. As principais indicações para irradiação externa são: metástases ósseas sintomáticas para alívio da dor e restauração da função; e radioterapia profiláctica selectiva para metástases ósseas portadoras de peso, tais como metástases espinais ou femorais.
As doses e métodos de fraccionamento comummente utilizados para irradiação externa são: 40Gy/20F/4w, 30Gy/10F/2w, 20Gy/4F/2w, 23Gy/4F/3w, 8Gy/F, etc. Com base na extensa literatura que encontra taxas semelhantes de alívio dos sintomas com os regimes de dose dividida acima referidos, não se recomendam, em princípio, cursos longos de mais de 2 semanas como radioterapia paliativa para metástases ósseas, a menos que as metástases sejam adjacentes a órgãos vitais e que se deseje uma dose dividida relativamente baixa para mitigar a resposta tardia do tecido normal.
Os regimes únicos de radioterapia de 8Gy são significativamente menos dispendiosos de tratar do que a irradiação fraccionada, mas requerem uma re-irradiação para sintomas recorrentes, têm uma maior incidência de radioterapia e fracturas patológicas do que a radioterapia fraccionada, e são geralmente apropriados para pacientes avançados que têm dificuldades de mobilidade e elevação.
Técnicas especiais de radioterapia altamente conformes, como a radioterapia estereotáxica, têm a vantagem sobre a radioterapia convencional de fornecer gotas rápidas de dose e melhor protecção dos órgãos críticos adjacentes às metástases. As principais indicações são, portanto, metástases espinais, que são mais vantajosas em pacientes que necessitam de novo tratamento devido a sintomas recorrentes. A aplicação de técnicas precisas de irradiação requer um maior grau de estabilidade na fixação do corpo e um esboço razoável da área alvo, pelo que devem ser implementadas com cuidado e sob rigoroso controlo de qualidade.
O tratamento cirúrgico das metástases ósseas, particularmente a cifoplastia e a vertebroplastia para metástases espinais pode aumentar rapidamente a estabilidade espinhal a curto prazo e não é uma contra-indicação à radioterapia paliativa, mas há uma falta de dados clínicos suficientes sobre o momento de ambas para formar um consenso.
A terapia com radionuclídeos, geralmente referida como “radiação interna”, envolve a administração intravenosa de um medicamento isotópico altamente osteofílico para produzir uma dose bioabsorvível do medicamento nas metástases ósseas através da decomposição para exercer um efeito antitumoral.
A terapia com radionuclídeos é geralmente eficaz no alívio de lesões osteolíticas e é mais adequada para pacientes cujas metástases ósseas estão tão amplamente distribuídas que a irradiação externa é difícil de ser administrada aos locais sintomáticos um a um. e deve ser utilizado com cautela clínica.
Embora a radioterapia seja um importante tratamento local para metástases ósseas sintomáticas, não é um substituto para a terapia com bisfosfonatos, uma vez que só pode mostrar alívio sintomático se a radiação exercer um efeito antitumoral e alcançar um certo grau de reparação óssea. Os pacientes que não alcançam alívio sintomático definitivo ou cuja dor não é totalmente controlada pelo tratamento também terão ainda de ser tratados com analgésicos de acordo com o princípio das três etapas.
(vi) Tratamento cirúrgico
O objectivo do tratamento cirúrgico das metástases ósseas é melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Os avanços nas técnicas de cirurgia ortopédica podem maximizar a solução para os problemas de perda de força óssea, fracturas patológicas e compressão tumoral dos nervos em pacientes com metástases ósseas cancerosas, e podem reduzir a dor e restaurar a função dos membros, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes.
Os doentes com metástases ósseas devem ser acompanhados de perto e observados para a detecção precoce de metástases ósseas, e deve ser feito um julgamento apropriado sobre se os ossos longos com potenciais fracturas patológicas requerem cirurgia, com vista a proporcionar um tratamento cirúrgico eficaz antes da fractura e paraplegia, melhorando assim efectivamente a qualidade de vida dos doentes.
O tratamento cirúrgico das metástases ósseas do cancro da mama inclui: apenas fixação interna, remoção de lesões mais fixação interna, remoção de lesões mais substituição artificial da articulação, descompressão da medula espinal após compressão e reconstrução da estabilidade espinal.
A terapia de fixação pode ser considerada eletivamente para o tratamento de pacientes com metástases ósseas de cancro da mama com fracturas patológicas ou descompressão devido à compressão da medula espinal, com um tempo de sobrevivência esperado de >3 meses. A fixação profiláctica pode ser considerada eletivamente para pacientes com metástases ósseas de cancro da mama com uma metástase femoral de diâmetro >2,5 cm, ou metástases ósseas do colo do fémur, ou >50% de destruição cortical, com um tempo de sobrevivência esperado de >3 meses. O painel recomenda o envolvimento atempado de um cirurgião ortopédico na decisão do momento da cirurgia.
Factores a considerar ao desenvolver um plano de tratamento cirúrgico: sensibilidade prevista para radioterapia e terapia hormonal, tempo para o início da acção; tipo de tumor e estadiamento da quimioterapia; risco de fractura patológica, compressão ou compressão da medula espinal; instabilidade da coluna vertebral, dor intratável; doente com esperança de sobreviver mais de 3 meses; condição geral tolerante à cirurgia e à anestesia (Karnofsky ou Burchenal score); boa pontuação local condições locais (tecido mole e osso); metástases ósseas isoladas/ausência de metástases viscerais; metástases e tempo para apresentação de metástases; melhor qualidade de vida pré-operacional.
(vii) Medicação analgésica
A medicação analgésica é o principal método para aliviar a dor das metástases ósseas do cancro da mama. Os medicamentos para a dor por metástase óssea devem seguir as Directrizes de Alívio da Dor Cancro em Três Passos da OMS: vias de administração orais e não invasivas preferidas; administrados de forma faseada; administrados a tempo; individualizados; e atenção a detalhes específicos.
Os medicamentos para a dor incluem AINE, analgésicos opiáceos e medicamentos adjuvantes.
Os AINE comummente utilizados incluem: acetaminofeno, ibuprofeno, diclofenaco de sódio, indometacina, naproxeno, celecoxibe, cronoxicam, etc.
Os analgésicos opióides comummente utilizados incluem: comprimidos de morfina de libertação prolongada, manchas transdérmicas de fentanil, comprimidos de libertação controlada de oxicodona, comprimidos de libertação imediata de morfina, codeína, metadona, etc. A petidina não deve ser utilizada para o tratamento da dor causada pelo cancro.
Os medicamentos adjuvantes incluem antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, neurolépticos, glucocorticóides, etc.
Os anti-inflamatórios não esteróides são a base do tratamento da dor para as metástases ósseas dolorosas. Quando o alívio da dor não é eficaz ou quando ocorre uma dor moderada a grave, recomenda-se uma combinação de analgésicos opiáceos. A escolha de agentes de libertação prolongada de opiáceos para uma dosagem atempada facilita o alívio sustentado da dor óssea. No entanto, aproximadamente 63% dos pacientes com metástases ósseas dolorosas têm dores de início súbito (flare-up) em conjunto com dores crónicas contínuas.
Para pacientes com episódios frequentes de dor súbita, o alívio pode ser alcançado através do aumento regular da dose de analgésicos. Numa minoria de pacientes, a dor não pode ser controlada aumentando a dose de analgésicos numa base regular, ou mesmo aumentando a dose de analgésicos numa base regular devido a reacções adversas de drogas intoleráveis. O principal método de gerir a dor de início súbito é utilizar uma dose única de um analgésico de acção rápida ou de acção curta, geralmente a 5-10% da dose diária.
Para pacientes com dores de início súbito intratáveis, pode ser considerada a bombagem de medicamentos controlada pelo paciente. Em casos de dor neuropática, a medicação adjuvante deve ser seleccionada de acordo com a condição. Por exemplo, os antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina, nortriptilina ou doxepina podem ser utilizados em combinação com dor de queimadura ou cólicas, ou anticonvulsivos tais como gabapentina ou carbamazepina podem ser utilizados em combinação com dor tipo choque eléctrico ou dor de tiro. Os analgésicos podem ser combinados com bisfosfonatos e radioterapia.
V. Consenso de especialistas sobre a aplicação clínica de medicamentos de modificação óssea para o cancro da mama
(I) Comunalidade e individualidade dos bisfosfonatos
1. princípio de acção.
Os bisfosfonatos são análogos estáveis de moléculas de pirofosfonatos. Após a recolha dos osteoclastos na matriz óssea mineralizada, causam reabsorção óssea através da hidrólise enzimática, enquanto os bisfosfonatos podem inibir a reabsorção óssea mediada por osteoclastos, e também inibir a maturação dos osteoclastos, inibir a função dos osteoclastos maduros, inibir a agregação de osteoclastos no local de reabsorção óssea, e inibir a propagação, infiltração e adesão das células tumorais à matriz óssea.
2. Indicações.
(1) Hipercalcemia;
(2) Dor óssea;
(3) Tratamento e prevenção das ERE.
Os SREs têm um impacto crítico na qualidade de vida dos pacientes com metástases ósseas do cancro da mama e incluem fracturas patológicas, compressão da medula espinal, radioterapia para aliviar dores ósseas ou para prevenir e tratar fracturas patológicas ou compressão da medula espinal, cirurgia do esqueleto, alterações nos regimes anticancerígenos para tratar dores ósseas, e hipercalcemia devido a malignidade. O uso actual de medicamentos modificadores dos ossos nas metástases ósseas do cancro da mama destina-se principalmente ao tratamento e prevenção das ERE, reduzindo a perda óssea induzida pela terapia antitumoral (CTIBL) e aumentando a densidade mineral óssea (BMD).
Estudos clínicos demonstraram a eficácia dos bisfosfonatos no tratamento das metástases ósseas do cancro da mama. Tal como recomendado pelo Instituto Nacional de Recomendações Clínicas do Reino Unido (NICE), estes medicamentos estão agora a ser amplamente utilizados para tratar complicações ósseas no cancro avançado da mama. E estudos clínicos subsequentes demonstraram que os bisfosfonatos podem impedir o desenvolvimento de SREs em pacientes com metástases ósseas de cancro da mama.
Portanto, para metástases ósseas do cancro da mama, se a sobrevivência esperada for ≥3 meses e a creatinina for inferior a 3,0 mg/dl, os bisfosfonatos devem ser administrados prontamente juntamente com a quimioterapia e a terapia hormonal necessárias para tratar a doença.
3. dosagem clínica e utilização: As cadeias laterais ligadas ao átomo central de carbono na estrutura química dos bisfosfonatos são diferentes, e a actividade clínica e a eficácia dos bisfosfonatos variam.
A primeira geração de bifosfonatos é representada pelo clodronato dissódico, que entrou em uso clínico há 30 anos. Dosagem e administração: O clodronato dissódico está actualmente disponível em duas formulações, intravenosa e oral. A formulação do bisfosfonato oral é conveniente para administração doméstica e para utilização em combinação com quimioterapia oral e medicamentos endócrinos.
Clinicamente também é possível administrar clodronato dissódico 400 mg/d por via intravenosa durante 3 dias, seguido de clodronato dissódico 1600 mg/d oralmente durante 3-4 semanas como um ciclo. O clodronato dissódico é principalmente desobstruído pelos rins, pelo que é importante manter uma ingestão adequada de água durante o tratamento do clodronato dissódico. As cápsulas de clodronato dissódico devem ser engolidas inteiras. Em circunstância alguma deve o clodronato ser tomado com leite, alimentos ou medicamentos contendo cálcio ou outros cátions divalentes, pois reduzirão a absorção do clodronato.
A segunda geração são os bisfosfonatos contendo azoto. Estes incluem o pamidronato dissódico e o alendronato, que são mais activos do que os fármacos da primeira geração na inibição da reabsorção óssea in vitro. Dosagem e administração: o pamidronato é administrado por via intravenosa a 60-90 mg por dose durante não menos de 2h cada 3-4 semanas.
A terceira geração consiste em ácido zoledrónico, um bisfosfonato contendo azoto com uma estrutura heterocíclica, e ácido ibandrónico, uma droga contendo azoto sem estrutura cíclica, com melhorias adicionais na força e eficácia durante a segunda geração. Dosagem e administração: ácido zoledrónico 4 mg por via intravenosa durante >15 min. cada 3-4 semanas. Ibandronato 6 mg intravenoso >15 min. a cada 3-4 semanas.
(1) Ácido Ibandrónico para a doença metastática óssea: a dose habitual é de 6 mg IV cada 3-4 semanas durante não menos de 15 min.
(2) Dose de carga de ácido ibandrónico: a dose de carga de ácido ibandrónico proporciona um alívio rápido da dor óssea metastásica em pacientes com dores graves e é administrada da seguinte forma: 6 mg/d durante 3 dias, seguida de 6 mg/d a cada 3-4 semanas.
O ácido ibandrónico está actualmente disponível em duas formulações: intravenoso 6 mg e oral 50 mg. A formulação oral é conveniente para uso doméstico e pode ser usada em combinação com quimioterapia oral e drogas endócrinas.
(ii) Indicações e calendário de utilização de fármacos modificadores de ossos
Um único estudo clínico aleatório sugere que o denosumab (denosumab) 120 mg administrado subcutaneamente a cada 4 semanas também pode ser considerado para aqueles com metástases ósseas que requerem terapia com bisfosfonatos. Devido à conveniência da injecção subcutânea e à ausência de monitorização de rotina da função renal durante o tratamento, o denosumab oferece uma nova opção de tratamento para pacientes com metástases ósseas. Estão actualmente em curso estudos clínicos na China Continental.
Cada droga modificadora dos ossos não deve ser usada em combinação com outros tipos de drogas modificadoras dos ossos.
(iii) Utilização de fármacos modificadores de ossos e precauções
1.Before utilizando bisfosfonatos, os níveis de electrólitos séricos dos pacientes devem ser testados, concentrando-se na creatinina sanguínea, cálcio sérico, fosfato, magnésio e outros indicadores.
Estudos clínicos demonstraram que o clodronato de primeira geração, o pamidronato de segunda geração e o ácido zoledrónico de terceira geração e o ibandronato são todos úteis no tratamento das metástases ósseas do cancro da mama e podem ser utilizados no tratamento da hipercalcemia, dores ósseas, prevenção e tratamento dos SREs. Estudos clínicos demonstraram que os bisfosfonatos de terceira geração ácido zoledrónico e ibandronato de terceira geração têm as vantagens de uma melhor eficácia, menor toxicidade e uma utilização mais fácil.
A escolha da terapia medicamentosa deve ter em conta o estado geral do paciente e o perfil geral da doença e tratamentos simultâneos. O uso intravenoso do ácido zoledrónico e do ácido ibandrónico tem a vantagem de tempos de infusão mais curtos.
4, os bisfosfonatos podem ser utilizados em combinação com radioterapia, quimioterapia, terapia endócrina e analgésicos.
5. suplementos diários de cálcio e vitamina D em doses de cálcio 1200-1500 mg/d e vitamina D3 400-800 UI devem ser administrados em combinação com terapia de bisfosfonato de longa duração.
6. não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal ligeira a moderada (clearance de creatinina > 30 ml/min), mas em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min), o ajuste da dose ou infusão prolongada deve ser feito de acordo com as instruções para os diferentes produtos. Os pacientes com depuração de creatinina < 30 ml/min ou em diálise devem ser monitorizados de perto enquanto recebem denosumab para prevenir a hipocalcemia.
7) Tendo em conta o risco documentado de osteonecrose do maxilar num pequeno número de pacientes após o uso prolongado de bisfosfonatos, o exame oral deve ser realizado antes do uso de bisfosfonatos, deve ser administrado tratamento profilático apropriado, deve ser observada uma limpeza oral diária durante a administração, e deve ser evitada, tanto quanto possível, a cirurgia oral, incluindo a extracção dentária. Se o osso maxilo-facial for exposto e não cicatrizar sem gatilho ou após manipulação oral durante a medicação, contactar um especialista para tratamento o mais cedo possível.
(iv) Duração da medicação e indicação para a descontinuação da medicação
1. duração da medicação.
Estudos demonstraram que os bisfosfonatos têm sido utilizados no cancro da mama metastásico há mais de 2 anos e, portanto, a duração recomendada da dosagem na prática clínica pode ser de 2 anos ou mesmo mais.
A duração recomendada da dosagem de bisfosfonato varia de acordo com o objectivo do tratamento para metástases ósseas e perda óssea: 2 anos é a recomendação clínica para pacientes com metástases ósseas de cancro da mama, com dosagem uma vez a cada 3-4 semanas, mas a utilização contínua deve ser encorajada na prática clínica quando segura e eficaz. Para a prevenção da perda óssea devida à CTIBL em doentes com cancro da mama, recomenda-se 5 anos, com 2 doses por ano.
Os bisfosfonatos podem por vezes ser o único agente sistémico retido após a interrupção da quimioterapia em doentes com metástases ósseas, e o intervalo entre doses pode ser prolongado durante a terapia de manutenção.
2. indicações para a descontinuação.
(1) Reacções adversas monitorizadas durante a utilização e claramente associadas aos bifosfonatos.
(2) Deterioração tumoral durante o tratamento e o desenvolvimento de outras metástases orgânicas que ponham em risco a vida.
(3) Quando considerado necessário pelo médico.
(4) É de notar que o alívio da dor óssea após outros tratamentos não é uma indicação para a descontinuação do medicamento.
(v) Papel dos marcadores bioquímicos ósseos
Os marcadores bioquímicos ósseos podem reflectir a taxa de reabsorção e formação óssea durante as metástases ósseas e indicar a extensão da destruição e reparação óssea. Estudos demonstraram que os níveis de marcadores ósseos na linha de base e no tratamento [por exemplo, níveis do marcador de reabsorção óssea tipo I peptídeo terminal de colagénio N (NTX) e o marcador osteogénico fosfatase alcalina específica do osso (BAP)] correlacionam-se com o prognóstico dos pacientes com metástases ósseas.
Uma análise retrospectiva dos dados de sobrevivência de 2 anos de pacientes com cancro da mama tratados com ácido zoledrónico mostrou que os pacientes com elevada normalização de NTX na linha de base após 3 meses de tratamento com ácido zoledrónico tinham um risco de morte menor do que aqueles que não conseguiram normalizar, sugerindo que a normalização de NTX com tratamento com ácido zoledrónico pode melhorar a sobrevivência dos pacientes. No entanto, este resultado precisa de ser confirmado em mais ensaios clínicos prospectivos e aleatórios. Os marcadores ósseos são actualmente utilizados como indicadores de referência na terapia com bisfosfonatos para o cancro da mama e não são recomendados pelo painel para uso clínico de rotina.
(vi) A questão de mudar de drogas após a ocorrência de ERE para evitar a reincidência de ERE
Se certas ERE específicas ocorrerem durante a aplicação de fosfonatos (hipercalcemia, cirurgia óssea, radioterapia), o fármaco será descontinuado como um parâmetro observacional do estudo clínico, mas não deve ser descontinuado na prática clínica e deve ser continuado.
Se as ERE ocorrerem durante a terapia com bisfosfonatos, pode ser considerada uma mudança para outro bisfosfonato. Num ensaio da fase II, as pacientes com metástases ósseas do cancro da mama (n=31) que experimentaram ERE ou progressão das metástases ósseas durante o tratamento com bisfosfonatos de primeira e segunda geração (clodronato, pamidronato) e que foram mudadas para ácido zoledrónico mostraram uma redução significativa da dor na semana 8 (p<0. 001) e uma tendência para níveis mais baixos de NTX urinário (p=0,008). No entanto, pensa-se que o benefício da mudança ainda não foi confirmado por mais estudos clínicos.
(vii) Perda óssea induzida pela terapia antitumoral (CTIBL)
O CTIBL é um problema que deve receber atenção clínica e pode ocorrer em doentes de todas as idades, após quimioterapia, terapia hormonal e especialmente terapia de supressão ovárica e terapia de inibidores de aromatase. As directrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) para a saúde óssea em mulheres com cancro da mama recomendam que todas as mulheres com cancro da mama devem ser avaliadas quanto ao risco de osteoporose.
Os doentes de alto risco incluem aqueles com mais de 65 anos, 60-64 anos de idade mas com um dos seguintes factores de risco: história familiar de osteoporose, peso <70 kg, fractura anterior não traumática ou outros factores de risco de fractura patológica devido à osteoporose, mulheres na pós-menopausa em terapia com inibidores de aromatase, mulheres na pré-menopausa em tratamento que pode levar à menopausa precoce (quimioterapia, denervação ovárica).
Durante o tratamento adjuvante do cancro da mama, a terapia com bisfosfonatos deve ser iniciada quando a pontuação BMD (T-Score) estiver abaixo de -2,5; considerar a utilização de bisfosfonatos quando o T-Score estiver entre -2,5 e -1,0; não recomendar a utilização de bisfosfonatos quando o T-Score estiver acima de -1,0. O uso de bisfosfonatos para a osteoporose não é o mesmo que para as metástases ósseas, mas pode ser usado a cada 3-6 meses e ajustado de acordo com as alterações na pontuação de BMD após o tratamento.
Três grandes estudos clínicos – Z-FAST, ZO-FAST e E_ZO_FAST – analisaram o papel do ácido zoledrónico na prevenção da perda óssea devido à terapia endócrina no cancro da mama. Os resultados mostraram que a aplicação precoce de ácido zoledrónico em doentes tratados com letrozol adjuvante aumentou significativamente a densidade mineral óssea na coluna lombar e na anca em comparação com o tratamento retardado, sugerindo que o ácido zoledrónico 4 mg a cada 6 meses administrado concomitantemente com a terapia com inibidores de aromatase em doentes com cancro da mama é eficaz na prevenção de CTIBL.
O estudo ABCSG-12 em mulheres com cancro da mama na pré-menopausa, tratadas com denervação farmacológica dos ovários em combinação com triamcinolona ou anastrozol e tratadas com ácido zoledrónico (4 mg/6 meses), mostrou que o ácido zoledrónico era eficaz na prevenção da perda óssea relacionada com o tratamento aos 5 anos de seguimento. A opinião do painel é que o ácido zoledrónico pode ser considerado para a prevenção da perda óssea associada à terapia endócrina do cancro da mama.
(viii) O papel dos bisfosfonatos na prevenção das metástases ósseas
Estudos in vitro demonstraram que os bisfosfonatos têm efeitos antitumoral e os estudos ZO-FAST e ABCSG-12 sugeriram que a utilização de ácido zoledrónico pode reduzir significativamente o risco de metástases ósseas e pode também ter um papel potencial na prevenção de metástases viscerais. Contudo, os estudos clínicos sobre os bisfosfonatos para a prevenção das metástases ósseas do cancro da mama ainda estão em curso e não são actualmente recomendados para a prevenção das metástases ósseas na prática clínica.