Tratamento do distúrbio de acumulação de glicogénio tipo Ia
A doença de acumulação de glicogénio tipo Ia (GSD Ia) é o tipo mais comum de doença de acumulação de glicogénio. A causa desta doença endócrina herdada é uma anormalidade na actividade glucose-6-fosfátase causada por uma mutação no gene G6PC. A apresentação clínica dos pacientes varia de acordo com a idade de início, taxa de progressão e gravidade da doença. Nos últimos anos, houve uma série de novos desenvolvimentos no estudo do GSD Ia. Os testes genéticos estão a começar a ser utilizados no diagnóstico clínico do GSD Ia. O amido de milho modificado tem sido utilizado na Europa e nos EUA para o tratamento dietético de doentes com GSD Ia.
A doença de acumulação de glicogénio (GSD) tipo Ia é uma doença rara que resulta de uma actividade glucose-6-fosfátase insuficiente, levando à acumulação excessiva de glicogénio e gordura no fígado, rins e mucosa intestinal. Os sintomas típicos em doentes com GSD Ia são episódios hipoglicémicos na infância quando os intervalos de alimentação são prolongados para 3-4h. Foram identificadas mutações no gene em caucasianos, germano-judaicos, latinos e asiáticos, com uma incidência global de aproximadamente 1 em 100.000. A doença é mais prevalente nos germano-judaicos (1 em 20.000).
O diagnóstico baseia-se em técnicas de sequenciação genética não invasiva e em patologia de aspiração hepática. Nos últimos anos, foram feitos alguns novos avanços na gestão clínica do GSD Ia e novos conhecimentos sobre a gestão de complicações crónicas em pacientes adultos são revistos neste artigo.
1. tratamento dietético
O amido de milho bruto tem sido utilizado no tratamento do GSD I desde o início dos anos 80. Não há consenso sobre a idade em que se deve iniciar o tratamento com amido de milho cru, havendo quem sugira que este deve ser introduzido entre os 6 meses e 1 ano de idade. A amilase é necessária para a digestão do amido de milho cru, mas não está presente ou não está totalmente presente até aos 2 anos de idade. Os efeitos adversos do amido de milho cru incluem o aumento da descarga anal, inchaço, diarreia e, em alguns casos, o desconforto pode resolver-se 2 semanas após o início do tratamento.
Por conseguinte, começar a aumentar gradualmente a dosagem de amido de milho bruto até que a dose alvo seja atingida pode ajudar a melhorar a tolerância do paciente.
Uma forma modificada de amido de milho (Glycosade), tem sido utilizada na Europa e nos EUA em 2011 para o tratamento de doentes com GSD Ia. É administrado uma vez por noite à hora de dormir e é mais eficaz na prevenção da hipoglicémia nocturna do que o tradicional amido de milho em bruto. É importante preparar amido de milho cru em água fria e simples, uma vez que a água quente tende a hidrolisar o amido com amilase, resultando numa decomposição, absorção e excreção mais rápidas, o que não é conducente à manutenção de um nível constante de glucose no sangue.
As últimas directrizes GSD I recomendam as seguintes dosagens de amido de milho bruto: 1,6 g de amido de milho bruto por kg de peso corporal (peso corporal ideal) uma vez a cada 3-4h para crianças pequenas; 1,7-2,5 g de amido de milho bruto por kg de peso corporal (peso corporal ideal) uma vez a cada 4-5h para crianças mais velhas, adolescentes e adultos (em alguns casos, isto pode ser prolongado até às 6h).
2. tratamento de complicações crónicas em pacientes adultos
Apesar da adesão à terapia dietética, alguns doentes com GSD Ia ainda desenvolvem complicações crónicas incluindo retardamento do crescimento, hepatomegalia, episódios intermitentes de hipoglicemia, hiperlactaemia, hiperlipidemia, gota com hiperuricemia, proteinúria, cálculos renais, nefropatia progressiva, osteoporose, tendências a sangrar, etc.
2.1 Complicações relacionadas com o fígado A maior preocupação para os doentes com GSD Ia são os adenomas hepáticos recorrentes, que são acompanhados por um risco significativamente mais elevado de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Alguns estudos domésticos relataram que a maioria dos adenomas hepáticos são encontrados no acompanhamento por volta da adolescência. Estudos estrangeiros descobriram que alguns doentes com GSD Ia com adenomas hepáticos têm uma anomalia no cromossoma 6, manifestada pela aquisição de 6p com uma supressão concomitante de 6q.
A expressão de 2 oncogenes candidatos localizados no braço longo do cromossoma 6: o gene receptor do factor de crescimento tipo insulina 2 e o gene supressor do grande tumor 1 foi diminuído em mais de 50%, sugerindo que a eliminação destes genes pode estar associada ao desenvolvimento precoce de tumores hepáticos. Além disso, respostas inflamatórias crónicas podem estar associadas a tumores hepáticos, e foram encontradas anomalias subclínicas no metabolismo dos neutrófilos em ratos G6Pase(-/-). Além disso, foi observada uma resposta inflamatória persistente com infiltração de neutrófilos e níveis elevados de interleucina 8 no fígado de doentes com GSD Ia.
2.2 Complicações relacionadas com a renal Os doentes adultos com GSD Ia aumentaram a actividade renina-angiotensina e a hiperfiltração renal, o que, por sua vez, resulta em insuficiência renal progressiva. Estudos em modelos animais encontraram níveis elevados de angiotensinogénio nos rins de ratos G6Pase(-/-) com 2 semanas de idade.
Subsequentemente, foram encontrados níveis elevados de factor de crescimento transformador beta e de factor de crescimento do tecido conjuntivo em ratos G6Pase(-/-) com mais idade, em combinação com uma maior expressão de angiotensinogénio. Este estudo também descobriu que o desenvolvimento de nefropatia em ratos G6Pase(-/-) estava associado a uma maior expressão de angiotensinogénio, mesmo sem a combinação de proteinúria. O sistema renina-angiotensina desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da insuficiência renal em doentes com GSD Ia.
Doses baixas de inibidores de enzimas conversoras de angiotensina (ACEIs) tais como captopril e lenopril são eficazes no controlo da microalbuminúria. Em doses baixas, estes medicamentos podem melhorar a perfusão renal. Num estudo que incluiu 95 pacientes com GSD I, ACEI utilizou uma hiperfiltração glomerular significativamente melhorada e abrandou a progressão da hiperfiltração para a microalbuminúria nos rins. Contudo, nesse estudo, a ACEI não impediu a progressão da fase microalbuminúrica para a fase albuminúrica maciça e para a fase de insuficiência renal.
2.3 Hiperlipidemia
A hiperlipidemia em doentes com GSD Ia pode ser tratada com fármacos reguladores de lípidos, tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase e fibratos. Os medicamentos modificadores de lípidos combinados com ACEI e vitamina E podem ajudar a retardar a progressão da doença renal em doentes com GSD Ia. Um estudo mostrou um benefício potencial da aplicação de inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase em pacientes com GSD Ia em comparação com os controlos, na medida em que aumentou a síntese de triglicéridos em pacientes. A redução dos triglicéridos pode reduzir o risco de pancreatite em doentes com fraco controlo metabólico, mas ainda não existe consenso sobre a recomendação de agentes de redução de lipídios.
2.4 Hiperuricemia
A hiperuricemia pode ser melhorada em doentes com GSD Ia que têm um bom controlo metabólico e não há consenso sobre quando começar a medicação para a hiperuricemia. Em alguns casos, contudo, a hiperuricemia persistente pode levar a ataques de gota, pedras de gota e ao desenvolvimento de pedras nos rins. Medicamentos como o alopurinol e o febuxostat podem ser considerados para reduzir os níveis de ácido úrico. A colchicina pode ser utilizada para tratar ataques agudos de gota em doentes. Nos casos em que outros medicamentos falharam, podem ser considerados medicamentos mais recentes, como a pegloticase.
2.5 Tendência para a hemorragia
Os defeitos de coagulação em doentes com GSD I são devidos a disfunções plaquetárias adquiridas com tempo de hemorragia prolongado e aderência e agregação anormal das plaquetas. Alguns doentes com GSD I têm manifestações semelhantes à angiohemofilia com função anormal do Factor von Willebrand (vWF) e/ou diminuição dos níveis de antigénio vWF. As manifestações de hemorragia incluem hemorragias nasais, hemorragias subcutâneas, menstruação excessiva, e hemorragia excessiva durante a cirurgia. Por conseguinte, é importante informar o seu médico do seu estado antes da cirurgia ou do parto em mulheres adultas.
Embora as intervenções dietéticas possam melhorar as tendências de sangramento, a etiologia exacta das tendências de sangramento permanece pouco clara. O tratamento padrão de pacientes com disfunção plaquetária inclui o uso de drogas antifibrinolíticas e vasopressina 1-desamino-8-D-arginina para estimular a promoção do factor vWF e a libertação do factor VIII da reserva de células endoteliais. É necessário ter cuidado ao administrar vasopressina 1-desamino-8-D-arginina intravenosa com glicose para evitar sobrecarga de volume e hiponatraemia. Além disso, inibidores fibrinolíticos tais como ε-aminohexanóico (Amicar) podem ser utilizados como terapia adjuvante para hemorragias associadas à mucosa.
ε- o ácido aminohexanóico não deve ser utilizado em doentes suspeitos de hemorragia renal ou ureteral para evitar a nefropatia obstrutiva e está contra-indicado no estabelecimento de coagulação intravascular disseminada.
3. terapia genética e terapia celular
A terapia genética ou terapia celular que visa o GSD Ia tem o potencial de bloquear o desenvolvimento de complicações crónicas devido a episódios recorrentes de hipoglicémia e anomalias metabólicas associadas. Alguns estudos preliminares de transplante de hepatócitos demonstraram a durabilidade da função celular do doador, mas a eficácia a longo prazo desta abordagem precisa de ser mais confirmada [[17]-[18]]. Dada a experiência adquirida com transplantes hepáticos em doentes com GSD Ia, a eficácia da terapia genética hepática orientada para esta doença pode ser promissora.
Pequenos vectores genómicos de dupla cadeia AAV2/8 contendo um pequeno fragmento do gene humano glucose-6-fosfátase também demonstraram ser eficazes no tratamento de GSDIa no rato G6Pase(-/-) e modelos caninos de GSDIa. Os vectores AAV de cadeia única contendo um cassete regulador de glucose-6-fosfátase humano maior também demonstraram ser eficazes no tratamento de ratos G6Pase(-/-).
Outros vectores que têm sido utilizados no tratamento de ratos G6Pase(-/-) incluem a codificação vectorial do vírus da imunodeficiência canina glucose-6-fosfátase e o vírus da imunodeficiência felina que codifica a glucose-6-fosfátase do rato. Embora todos os ratos tratados com tais vectores tenham tido uma sobrevivência prolongada e prevenção de episódios hipoglicémicos, a observação de potenciais efeitos tóxicos continua a ser limitada porque os genomas vectoriais AAV permanecem em grande parte episomais e
Como os genomas vectoriais AAV permanecem em grande parte episomais e são perdidos após a divisão celular, a duração da eficácia dos vectores AAV é limitada. são perdidos após a divisão celular em experiências terapêuticas no modelo de rato GSD Ia. Contudo, entre os 7 e 12 meses de idade, a expressão de glucose-6-fosfátase nestes vectores foi gradualmente reduzida.
A terapia genética de ratos G6Pase(-/-) usando um vector AAV de cadeia única contendo um fragmento maior de glucose-6-fosfátase corrige completamente a deficiência de glucose-6-fosfátase hepática aos 6 meses de idade, mas aos 18 meses de idade a expressão do vector diminui em 90%. Estes estudos sugerem que embora os vectores AAV tenham uma duração de expressão significativamente mais longa do que outros vectores comuns de terapia genética livre (por exemplo, vectores virais, adenovirais ou de ADN plasmídeo), o efeito diminui com o tempo.
Alguns estudos descobriram que o tratamento inicial com o vector AAV induz a produção de anticorpos que afectam a eficácia, e que o tratamento pode ser retomado com a mudança para outro tipo de vector AAV. Verificou-se também que os vectores AAV inverteram parcialmente os níveis reduzidos do factor-1 de crescimento semelhante à insulina e o retardamento do crescimento em ratos G6Pase(-/-) causado pela sinalização do factor de crescimento reduzido.
Por conseguinte, são ainda necessários mais ensaios pré-clínicos para avaliar a eficácia e a segurança da terapia genética. As futuras experiências nesta área utilizarão novos modelos animais, incluindo modelos de ratos G6Pase(-/-) específicos do fígado e modelos de ratos adenoma e carcinoma hepatocelular através da alimentação com uma dieta rica em gorduras.
Os ratos G6Pase(-/-) específicos do fígado carecem de glucose-6-fosfátase apenas no local do fígado e têm mais probabilidades de sobreviver a longo prazo do que os ratos G6Pase(-/-) não específicos, facilitando o desenvolvimento de experiências a longo prazo para avaliar novos vectores terapêuticos AAV para GSD Ia. Embora ainda existam claras limitações à terapia genética para GSD Ia, o desenvolvimento da terapia mediada por vectores AAV irá continuar no futuro.
4. transplante de fígado
O transplante do fígado é o tratamento em fim de vida para doenças metabólicas do fígado. Mais de 100 pacientes pediátricos e adultos com GSD I receberam transplantes de fígado na América do Norte. As taxas de sobrevivência a 1, 5 e 10 anos são de 82%, 76% e 64%, respectivamente. Perturbações metabólicas tais como hipoglicemia, acidose láctica, hiperuricemia e hiperlipidemia foram corrigidas nestes doentes após transplante hepático. Na China, houve também casos recentes bem sucedidos de doença de acumulação de glicogénio hepático tratada com transplante de fígado de um órgão doador para morte cardíaca em crianças.
Em pacientes com GSD Ia, não há possibilidade de recorrência da lesão original no fígado transplantado após a cirurgia devido ao defeito autonómico na função hepática causado pela doença monogénica antes do transplante.
A indicação mais comum para transplante de fígado em pacientes com GSD Ia é a remoção de um adenoma hepático com lesões pré-cancerosas subjacentes. Outras indicações são perturbações de crescimento e um controlo metabólico deficiente. Uma boa terapia de controlo metabólico pode corrigir a perturbação do crescimento e minimizar o risco de adenoma hepático.
Recomenda-se a ressecção cirúrgica de um único adenoma hepático em vez de se receber um transplante hepático. O transplante hepático não é rotineiramente recomendado para pacientes com GSD Ia devido ao risco de mortalidade associado ao transplante hepático e ao elevado risco de complicações pós-operatórias. Contudo, o transplante de fígado deve ainda ser considerado para pacientes com tamanho e número de adenomas no fígado em rápido crescimento, recorrência de adenomas no fígado após ressecção cirúrgica, e aqueles com elevado risco de doença hepática maligna.
Em conclusão, as opções de tratamento actuais não são capazes de alcançar uma cura para os pacientes com GSD Ia, mas a dieta em combinação com medicamentos pode melhorar a qualidade de vida e controlar o desenvolvimento de complicações crónicas até certo ponto. O transplante hepático pode ser considerado para pacientes que tenham uma indicação para transplante hepático. A terapia genética ainda se encontra na fase exploratória e muitas questões permanecem sobre a sua segurança e eficácia a longo prazo, mas continua a ser o tratamento mais promissor para o GSD Ia no futuro.