Recentemente, as Directrizes de Tratamento da Doença de Parkinson da China (3ª Edição), escritas pelo Professor Chen Shengdi do Hospital Ruijin, da Universidade Jiaotong de Xangai, foram oficialmente publicadas pelo Grupo de Doenças e Transtornos do Movimento de Parkinson do ramo de Neurologia da Associação Médica Chinesa.
A primeira e segunda edições das Directrizes para o Tratamento da Doença de Parkinson na China foram desenvolvidas pelo grupo em 2006 e 2009 respectivamente, e têm desempenhado um papel importante na normalização e optimização do comportamento de tratamento da doença de Parkinson na China e na melhoria dos resultados do tratamento. Nos últimos cinco anos, houve uma série de actualizações nos conceitos de tratamento e avanços nos métodos de tratamento nesta área de tratamento, tanto a nível interno como externo. A fim de melhor se adaptar a estes desenvolvimentos e de orientar melhor a prática clínica, o Grupo de Desenvolvimento de Directrizes fez as alterações e actualizações necessárias à segunda edição das Directrizes de Tratamento da Doença de Parkinson chinesa.
A nova versão das directrizes afirma claramente o conceito de tratamento abrangente dos sintomas motores e não motores da doença de Parkinson, e sublinha o princípio do “diagnóstico precoce e tratamento precoce” na utilização de medicamentos. O Professor Chen Shengdi apela aos “neurologistas para se referirem às novas directrizes na prática clínica, com o objectivo de controlar os sintomas da doença de Parkinson e retardar a progressão da doença, para que os pacientes possam colher os benefícios a longo prazo de uma melhor qualidade de vida”.
1. princípios de tratamento
(1) Tratamento exaustivo
Deve ser adoptada uma abordagem abrangente e integrada para o tratamento dos sintomas motores e não motores da doença de Parkinson. Os métodos e ferramentas de tratamento incluem medicação, cirurgia, terapia de exercício, apoio psicológico e prestação de cuidados. A medicação é preferida e é a base do processo de tratamento, enquanto que a cirurgia é um complemento eficaz da medicação. Os tratamentos actualmente utilizados, sejam eles farmacológicos ou cirúrgicos, só podem melhorar os sintomas do paciente e não podem parar a progressão da doença, quanto mais curá-la. Por conseguinte, o tratamento não deve basear-se apenas no presente, mas requer também uma gestão a longo prazo para alcançar benefícios a longo prazo.
(2) Princípios de medicação
Os princípios da medicação devem visar a melhoria efectiva dos sintomas, da capacidade de trabalho e da qualidade de vida. O diagnóstico precoce e o tratamento devem ser promovidos, não só para melhorar os sintomas, mas também para retardar a progressão da doença. A titulação da dose deve ser respeitada para evitar efeitos secundários agudos e para alcançar o princípio da “dose mais pequena possível para alcançar um efeito clínico satisfatório” para evitar ou reduzir a incidência de complicações motoras, especialmente perturbações do atetoide.
O tratamento deve basear-se em medicamentos baseados em provas e deve ser individualizado, tendo em conta as características da doença do doente (se o tremor ou hipocinesia tónica é a causa principal) e a gravidade da doença, a presença de uma deficiência cognitiva, a idade no início, o estatuto profissional, as co-morbilidades, os possíveis efeitos secundários do medicamento, os desejos do doente e a acessibilidade económica, a fim de evitar, atrasar ou reduzir o mais possível efeitos secundários e complicações motoras da medicação. A terapia com medicamentos anti-Parkinson, especialmente levodopa, não deve ser interrompida repentinamente para evitar a síndrome maligna da abstinência.
2. terapia com medicamentos
Dependendo da gravidade dos sintomas clínicos, o curso da doença de Parkinson pode ser dividido em fases iniciais e intermédias a finais, ou seja, Hoehn-Yahr grau l a 2,5 é definido como fase inicial e Hoehn-Yahr grau 3 a 5 é definido como fase intermédia a final. Abaixo apresentamos conselhos de tratamento específicos para a doença de Parkinson nas fases inicial e média e tardia, respectivamente.
(1) Tratamento da doença de Parkinson precoce
Uma vez diagnosticado numa fase inicial, o tratamento deve ser iniciado o mais cedo possível, a fim de compreender o momento da modificação da doença, o que desempenhará um papel fundamental no sucesso ou fracasso de todo o tratamento da doença de Parkinson no futuro. O tratamento precoce pode ser dividido em tratamento não farmacológico (incluindo sensibilização e compreensão da doença, suplementos nutricionais, exercício, confiança na superação da doença, e compreensão social e familiar, cuidados e apoio ao doente) e tratamento farmacológico. Geralmente, a monoterapia é utilizada nas fases iniciais da doença, mas pequenas doses de medicamentos múltiplos (reflectindo múltiplos alvos) podem ser optimizadas em combinação para se obter uma eficácia óptima, uma manutenção mais longa e a menor taxa de complicações de exercício.
Os tratamentos farmacológicos incluem tanto medicamentos modificadores de doenças como sintomáticos. Para além dos seus potenciais efeitos modificadores da doença, os medicamentos modificadores da doença também têm um efeito modificador dos sintomas; os medicamentos sintomáticos também podem ter um efeito modificador da doença, para além de uma melhoria significativa dos sintomas da doença.
O objectivo da terapia modificadora da doença é retardar a progressão da doença. Entre os inibidores da MAO-B, a selagilina + vitamina E (DATATOP) e a resagilina (ADAGIO) foram clinicamente testados quanto ao seu potencial para atrasar a progressão da doença; entre os agonistas da DR, o pramipexole CALM- O estudo PD e o estudo ropinirole REAL-PET sugerem um possível efeito modificador da doença. Os ensaios clínicos de coenzima Q10 em doses elevadas (1200 mg/d) também sugeriram um possível efeito modificador da doença.
Princípios de drogas preferidas.
a. Os pacientes com doença de início precoce, na ausência de hipointeligência associada, podem ter as seguintes escolhas: (i) agonistas DR não-ergotados; (ii) inibidores da MAO-B; (iii) amantadina; (iv) levodopa composta; e (v) levodopa composta + inibidores de catecol-0-metiltransferase (COMT). Os medicamentos de escolha não estão na ordem acima referida, e a escolha irá variar de acordo com o paciente individual. A opção 1, 2 ou 5 pode ser preferida se as orientações de tratamento dos EUA e europeias forem seguidas; a opção 3 pode ser preferida se o paciente não puder pagar o custo elevado do medicamento por razões financeiras; a opção 4 ou 5 pode ser preferida se o paciente tiver um emprego especial, procurar uma melhoria significativa dos sintomas motores, ou tiver uma deficiência cognitiva; ou a opção 4 pode ser usada em combinação com uma dose baixa da opção 1, 2 ou 3. Nos casos em que o tremor é evidente e outros medicamentos anti-Parkinsonianos não são eficazes, podem ser utilizados medicamentos anticolinérgicos, tais como benzodiazepinas.
b. Em doentes com doença de início tardio ou com retardamento mental concomitante, a terapia com levodopa composta é geralmente preferida. À medida que os sintomas pioram, os agonistas DR, inibidores da MAO-B ou COMT podem ser adicionados ao tratamento à medida que a eficácia diminui. Os medicamentos anticolinérgicos devem ser evitados tanto quanto possível, especialmente em doentes idosos do sexo masculino, uma vez que têm um elevado número de efeitos secundários.
Drogas terapêuticas
a. Medicamentos anticolinérgicos: Actualmente, o benzhexol é utilizado principalmente na China com uma dose de 1-2mg 3 vezes/d. É indicado principalmente para pacientes com tremor, enquanto que não é recomendado para pacientes sem tremor. Os doentes com <60 anos de idade devem ser aconselhados que a aplicação a longo prazo desta classe de medicamentos pode causar o declínio da sua função cognitiva, pelo que a função cognitiva deve ser revista regularmente e descontinuada assim que a função cognitiva do doente se verificar em declínio; para doentes com ≥60 anos de idade é melhor não aplicar anticolinérgicos. Contra-indicado em doentes com glaucoma de ângulo estreito e hipertrofia prostática.
b. Amantadina: A dose é de 50-100mg, 2-3 vezes/d, a última dose deve ser tomada antes das 16 horas. Mostrou melhorias na hipocinesia, tonicidade, tremor e é útil para melhorar a ochronose (evidência de Grau C). Utilização com precaução em pacientes com insuficiência renal, epilepsia, úlcera gástrica grave, doença hepática e contra-indicada em mulheres em amamentação.
c. Levodopa composta (benserazide levodopa, carbidopa levodopa): dosagem inicial de 62,5-125,0 mg, 2-3 vezes/d, aumentando gradualmente a dosagem para uma dose adequada para manutenção com eficácia satisfatória e sem efeitos secundários, tomada l h antes ou 1,5 h após as refeições. Anteriormente, a aplicação tardia era favorecida tanto quanto possível porque a aplicação precoce poderia induzir a orexia; as provas disponíveis sugerem que a aplicação precoce de pequenas doses (≤400 mg/d) não aumenta a incidência de orexia. Deve ter-se cuidado ao utilizar levodopa composta, que tem um início de acção rápido e uma duração de manutenção relativamente longa, mas um início de acção lento e uma biodisponibilidade baixa, especialmente quando se alterna entre as 2 formas de dosagem diferentes. Deve ser utilizado com precaução em doentes com úlceras pépticas activas e está contra-indicado em doentes com glaucoma de ângulo estreito e distúrbios psiquiátricos.
d. Agonistas de DR: A maioria dos agonistas de DR não-ergot são agora preferidos, especialmente para doentes com doença de Parkinson precoce no início do curso da doença. A razão é que estes agentes de meia-vida longa podem prevenir ou reduzir complicações motoras, evitando a estimulação “pulsada” do DR na membrana pós-sináptica striatal. Os efeitos secundários dos agonistas DR são semelhantes aos da levodopa, excepto que têm uma menor incidência de sintomas flutuantes e hipercinesia, e uma maior incidência de hipotensão postural, edema de tornozelo e anomalias psiquiátricas (alucinações, hiperfagia, hipersexualidade, etc.).
Existem 2 tipos de agonistas DR, a classe da ergot incluindo bromocriptina, pergolide, d-dihidroergotocriptina, ergometrina e ergometrina; e a classe não-ergotina incluindo pramipexole, ropinirole, piribedil, rotigotina e apomorfina. Os agonistas de Ergot DR podem levar a valvulopatia cardíaca e fibrose pleural pulmonar, pelo que a sua utilização já não é defendida, com a interrupção da pergolide na China.
Os seguintes agonistas DR nãoergot estão disponíveis na China há muitos anos: ①Pirabedil libertação prolongada: a dose inicial é de 50 mg uma vez por dia, que pode ser alterada para 25 mg duas vezes por dia para doentes propensos a efeitos secundários, e aumentada para 50 mg duas vezes por dia na segunda semana, com uma dose efectiva de 150 mg/d dividida em 3 doses orais, não excedendo a dose máxima 250 mg/d; ②Praxol: existem 2 formas de dosagem: libertação normal e libertação prolongada. A utilização de libertação normal: a dose inicial é de 0,125 mg 3 vezes por dia (ou 1 ou 2 vezes para pacientes individuais propensos a efeitos secundários), aumentando em 0,125 mg 3 vezes por dia por semana para uma dose efectiva de 0,50-0,75 mg 3 vezes por dia, com a dose máxima não excedendo 4,5 mg/d. A utilização de libertação prolongada: a dose diária é a mesma que a libertação normal, mas tomada uma vez por dia.
Os próximos agonistas nãoergotícolas são: (i) ropinirole: dose inicial de 0,25 mg 3 vezes por dia, aumentando em 0. 75 mg semanais para 3 mg diários, dose geralmente eficaz de 3-9 mg diários em 3 doses divididas, dose máxima diária de 24 mg; (ii) rotigotina: dose inicial de 2 mg uma vez por dia, aumentando em 2 mg semanais, dose geralmente eficaz de 6-8 mg diários para doentes em fase inicial e 6-8 mg diários para doentes em fase média e tardia. A dose eficaz é geralmente de 6 a 8 mg diários para pacientes em fase inicial e 8 a 16 mg para pacientes em fase média e tardia.
Os seguintes agonistas da ergot DR estão disponíveis na China há muitos anos: (i) bromocriptina: 0,625 mg uma vez por dia, aumentando de 0,625 mg a cada 5 dias, dose efectiva 3,75-15,00 mg/d em 3 doses orais; (ii) a-dihidroergotocriptina: 2,5 mg duas vezes por dia, aumentando de 2,5 mg a cada 5 dias, dose efectiva 30-50 mg/d em 3 doses orais. A conversão de dose entre os 5 fármacos acima é: piribedil: pramipexole: ropinirole: bromocriptina: d-dihydroergotocryptine = 100:1:5:10:60), devido a diferenças individuais apenas para referência.
e. Inibidores da MAO-B: Os principais são a Silegilina e a Resagilina, das quais a Silegilina está disponível como um agente de libertação normal e como desintegrante da mucosa oral. O uso de sellegran (libertação regular) é 2,5-5,0 mg duas vezes por dia de manhã e ao meio-dia, não à noite ou à noite para evitar insónia, ou em combinação com vitamina E 2000 U (regime DATATOP); a desintegração da mucosa oral é melhor que a libertação regular de sellegran em termos de absorção, acção e segurança, com uma dosagem de 1. 25-2,50 mg/d. Raisagilina A dosagem é de 1 mg uma vez por dia, tomado de manhã. Utilização com precaução em doentes com úlcera gástrica. A combinação com inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRI) está contra-indicada.
f. Inibidores de COMT: Nas fases iniciais da doença, é preferível uma combinação de levodopa + inibidores de COMT como os comprimidos de entacapone bidopa (uma combinação de entacapone/levodopa/carbidopa, dividida em quatro formas de dosagem de acordo com a dose de levodopa), não só para melhorar os sintomas do doente mas também para potencialmente prevenir ou atrasar o aparecimento de complicações motoras, mas o FIRST-STEP e STRIDE-PD No entanto, os estudos FIRST-STEP e STRIDE-PD sugerem que o uso precoce de entacapone bidopa não atrasa as complicações motoras e aumenta a possibilidade de perturbações atópicas, o que ainda é controverso e precisa de ser testado mais aprofundadamente. A dose de entocapone é de 100-200 mg por dose, o mesmo número de doses que levodopa, ou menos que levodopa se tomado mais vezes que levodopa por dia, e deve ser tomado em conjunto com levodopa. Os efeitos secundários incluem diarreia, dor de cabeça, transpiração excessiva, boca seca, aumento das transaminases, dores abdominais, e amarelecimento da urina. A tolcapona pode causar danos no fígado e a função hepática precisa de ser monitorizada de perto, especialmente durante os primeiros 3 meses após a administração.
(2) Tratamento da doença de Parkinson em fase média a tardia
A apresentação clínica da doença de Parkinson em estado médio a tardio, especialmente da doença de Parkinson avançada, é extremamente complexa, com factores tais como a progressão da própria doença, mas também os efeitos secundários dos medicamentos ou as complicações motoras envolvidas. O tratamento de pacientes com doença de Parkinson em fase média a tardia deve continuar a procurar melhorar os sintomas motores do paciente, por um lado; por outro, algumas complicações motoras e sintomas não motores devem ser geridos adequadamente.
Tratamento de complicações motoras
As complicações motoras (flutuações dos sintomas e discinesia) são comuns nas fases médias e tardias da doença de Parkinson. A modificação do tipo, dosagem e frequência dos medicamentos pode melhorar os sintomas, e o tratamento cirúrgico como a estimulação eléctrica cerebral profunda (DBS) também pode ser eficaz.
a. Tratamento das flutuações dos sintomas: As flutuações dos sintomas incluem principalmente a deterioração no fim da dose e o fenómeno on-off.
O tratamento da deterioração em fim de dose é o seguinte
(i) não aumentar a dose diária total de levodopa composta, mas aumentar adequadamente o número de doses diárias, reduzindo a dose por dose (desde que ainda seja eficaz para melhorar os sintomas motores), ou aumentar adequadamente a dose diária total (quando a dose original não for significativa), mantendo-se a dose por dose e aumentando o número de doses.
(ii) Passagem de libertação regular para libertação controlada para prolongar a duração da acção da levodopa, de preferência no início precoce da deterioração no fim da dose, particularmente à noite, com um aumento de 20-30% na dose (as directrizes dos EUA consideram que a fase “off” não pode ser encurtada, nível C de evidência, enquanto as directrizes dos NICE do Reino Unido a recomendam em doentes com doença avançada, mas não como uma primeira escolha, prova de nível B).
(iii) Adicionar um agonista DR com uma semi-vida longa, com pramipexole e ropinirole como prova de nível B, cabergolina e apomorfina como prova de nível C, e bromocriptina, que não encurta o período “off”, como prova de nível C, e tentar mudar para outro agonista DR se a eficácia do agonista DR tiver diminuído.
(iv) Adicionar um inibidor COMT que produz uma estimulação sustentada do estriato, com entocapone como prova de classe A e tolcapone como prova de classe B.
(v) Adição de inibidores da MAO-B, dos quais resagilina é prova de nível A e sregilina é prova de nível C.
(vi) Evitar os efeitos dietéticos (contendo proteínas) na absorção da levodopa e passagem através da barreira hemato-encefálica; é preferível dosear 1 h antes ou 1,5 h depois das refeições; o ajustamento da dieta proteica pode ser eficaz.
(vii) O tratamento cirúrgico principalmente para o núcleo do piso talâmico (STN) com DBS pode ser benéfico e é prova de nível C. A gestão do fenómeno on-off é mais difícil e pode envolver um agonista DR oral ou pode envolver uma infusão contínua de levodopa metilo ou éster etílico ou um agonista DR (por exemplo, ergocalciferol, etc.) por microbomba.
b. Tratamento da anisometropia: Anisometropia (AIMs), também conhecida como distúrbios do movimento, inclui anisometropia de pico de dose, anisometropia bifásica e distonia.
A gestão da doença isocinética de cresting isokinetic é a seguinte: (i) reduzir a dose de levodopa composta em cada dose; (ii) se o doente estiver apenas a tomar levodopa composta, reduzir a dose adequadamente e adicionar um agonista DR ou adicionar um inibidor COMT; (iii) adicionar amantadina (prova de nível C); (iv) adicionar um antipsicótico atípico como a clozapina; (v) se for utilizada uma libertação controlada de levodopa composta, mudar para um agente de libertação regular para evitar a libertação controlada do agente efeitos cumulativos.
A gestão da discinesia bifásica (tanto a discinesia primária como a secundária) é: (i) se for utilizado um agente combinado de libertação controlada de levodopa, este deve ser substituído por um agente de libertação regular, de preferência com um solvente à base de água, que pode efectivamente aliviar a discinesia primária; (ii) a adição de um agonista DR com uma semi-vida longa ou um inibidor COMT que prolonga a semi-vida de libertação de levodopa no plasma pode aliviar a discinesia secundária e pode também ajudar a melhorar a discinesia primária. A infusão contínua de um agonista DR ou levodopa metil ou éster etílico por microbomba pode melhorar tanto a ochronose como as flutuações dos sintomas, e as preparações orais estão actualmente a ser testadas para ver se o mesmo efeito pode ser alcançado. Estão em curso ensaios clínicos relacionados com os efeitos terapêuticos de outros medicamentos para o tratamento da discinesia atetóide, tais como antagonistas dos receptores de adenosina A2A que actuam sobre os aspectos não alérgicos dos gânglios basais. O tratamento da distonia matinal é ou uma combinação de comprimidos de libertação controlada de levodopa ou um agonista DR de acção prolongada à hora de dormir, ou uma combinação de levodopa de libertação regular ou solução aquosa antes de acordar; o tratamento da distonia “aberta” é o mesmo que o tratamento da distonia atópica. O tratamento cirúrgico, principalmente o DBS, pode ser benéfico.
(3) Tratamento de perturbações do equilíbrio postural
As perturbações do equilíbrio postural são a causa mais comum de quedas na doença de Parkinson e ocorrem facilmente ao mudar de posição, tais como virar, subir e dobrar-se. Ajustamento activo do peso corporal, pisar, andar a passos largos, ouvir comandos, andar à música ou bater palmas ou cruzar objectos (reais ou imaginários) pode ser benéfico. Utilizar um andarilho ou mesmo uma cadeira de rodas, se necessário, e estar bem protegido.
3. resumo
Não existe um padrão de tratamento absoluto para a doença de Parkinson, uma vez que os sintomas podem variar entre pacientes e a sensibilidade ao tratamento também pode variar um pouco. A necessidade de tratamento varia de paciente para paciente e para o mesmo paciente em diferentes fases da doença. Portanto, embora esta directriz se possa aplicar em termos gerais, na prática clínica, deve ter-se o cuidado de compreender em pormenor o estado do paciente (gravidade da doença, tipo de sintomas, etc.), a resposta ao tratamento (se é eficaz, duração do início da acção, duração da manutenção da acção, prolongamento dos períodos “ligado” e “desligado”, e a presença de efeitos secundários). Ao utilizar este tratamento, é importante compreender a condição do paciente (gravidade da doença, tipo de sintomas, etc.), a resposta ao tratamento (eficácia, duração do início da acção, duração da manutenção da acção, prolongamento dos períodos “ligado” e “desligado”, presença de efeitos secundários ou complicações), e combinar a sua própria experiência de tratamento com as directrizes e princípios individuais, a fim de alcançar os melhores resultados possíveis.