A Reunião Anual da ASCO 2015 realizou-se a 31 de Maio, hora local, em Chicago, e o Professor Peter P. Yu, Presidente da ASCO, observou que o tema da reunião deste ano – Insights and Innovations: Transformando Dados em Conhecimento – era sobre como podemos traduzir as vastas quantidades de dados adquiridos pela medicina de precisão e pela prática clínica nos mais eficazes e forma apropriada de lidar com os pacientes. No campo do cancro do intestino, há algumas descobertas que lançam luz sobre o nosso trabalho clínico e são inovadoras para o campo da investigação, algumas das quais são revistas neste artigo para sua referência. Imunoterapia e cancro do intestino (Estudo NCT01876511) Nesta reunião, o Dr. Deng Le do Hospital Johns Hopkins apresentou os últimos progressos no tratamento do cancro do intestino com anticorpos anti-PD-1 – “Bloqueio PD-1 em tumores com defeitos de reparação não compatíveis” (Bloqueio PD-1 em tumores com defeitos de reparação não compatíveis). bloqueios em tumores com deficiência de reparação de desajustes). Este estudo clínico (estudo NCT01876511) é um estudo de 41 casos, de um só braço, fase II, mas o estudo completo foi publicado online no mesmo dia pelo New England Journal of Medicine (NEJM) (Le, et al. NEJM, 2015;30 de Maio;DOI: 10.1056/NEJMoa1500596) e pode ser considerado um marco em imunoterapia. um marco em imunoterapia. No estudo NCT01876511, os pacientes foram divididos em três grupos para tratamento de um só braço com base no estado de MMR (reparação de incompatibilidade de ADN): ou seja, cancro do intestino com mutação MMR (dMMR), cancro do intestino com MMR normal (pMMR) e outros tumores com dMMR. Os doentes com cancro do intestino avançado que falharam todos os tratamentos padrão actuais são incluídos neste estudo para receberem tratamento com o anticorpo anti-PD-1 Pembrolizumab (um produto da Merck Sharp & Dohme, nome comercial Keytruda) (administração: 10 mg/kg administrado por via intravenosa de 2 em 2 semanas). Os pontos finais primários do estudo são o irORR (taxa de resposta objectiva relacionada com a imunidade) e o irPFS (sobrevivência sem progressão relacionada com a imunidade) às 20 semanas. O objectivo deste estudo era encontrar o valor da imunoterapia anti-PD-1 orientada pelo estatuto de MMR em tumores avançados. Os doentes foram divididos em três grupos para receberem tratamento: 11 no grupo dMMR do cancro do intestino, 21 no grupo pMMR do cancro do intestino e 9 no outro grupo dMMR do cancro do outro tumor (especificamente, 4 cancros de potbelly/bile duct, 2 cancros endometriais, 2 cancros de intestino delgado e 1 cancro gástrico). As 20 semanas de irORR para os três grupos foram: 40%, 0 e 71%, respectivamente; 20 semanas de irPFS foram: 78%, 11% e 67%, respectivamente; ORR e DCR como avaliados pelos critérios RECIST foram: 40% e 90% para o grupo dMMR cancro do intestino; 0 e 11% para o grupo pMMR cancro do intestino; e 71% e 71% para o grupo dMMR outro tumor. mediana PFS e Os OS não foram alcançados no grupo dMMR, em comparação com 2,2 e 5,0 meses no grupo do cancro do intestino pMMR, respectivamente, ambos os quais foram estatisticamente significativos. A análise da mutação somática de tumores em todo o genoma foi também realizada neste estudo, com uma média de 1782 mutações em tumores dMMR e 73 mutações em tumores pMMR. Houve uma diferença significativa entre as duas (p = 0,007) e o número de mutações também foi significativamente associado ao PFS (p = 0,02). As modificações imunitárias de dMMR versus pMMR no cancro do intestino eram diferentes para os mesmos tipos histológicos; diferentes tipos histológicos, endometriais, gástricos, gastrintestinais e cancros do intestino delgado, tinham um estado imunitário tumoral mais facilmente reconhecido pelo sistema imunitário do corpo devido à presença de dMMR a nível genético, tornando a imunoterapia eficaz. A imunoterapia anti-PD-1 baseada em dMMR será um avanço na imunoterapia e será inovadora não só no campo do cancro do intestino, mas também noutros tumores, e será capaz de orientar o tratamento clínico o mais rapidamente possível, para que a vida dos pacientes possa ser prolongada e a sua qualidade de vida melhorada! 2. terapia neoadjuvante e cancro do intestino (estudo FOWARC) A radioterapia pré-operatória 5-FU é o padrão de tratamento do cancro rectal localmente avançado. 5-FU é um sensibilizador da radioterapia mas não é eficaz contra metástases distantes. Não se sabe se a quimioterapia neoadjuvante sistémica de dose completa mFOLFOX6 combinada com radioterapia simultânea irá melhorar os resultados e a sobrevivência do paciente. A radioterapia pode causar alguns problemas, tais como a deficiência anal e sexual, sem proporcionar benefícios adicionais de sobrevivência a longo prazo. Para evitar radioterapia desnecessária, o Professor Wang Jianping do Sexto Hospital da Universidade de Sun Yat-sen investigou o mFOLFOX6 como uma estratégia para o tratamento neoadjuvante e informou no Congresso sobre os resultados preliminares do estudo FOWARC: um estudo multicêntrico randomizado e controlado do mFOLFOX6 em combinação com ou sem radioterapia para o tratamento neoadjuvante do cancro rectal localmente progressivo. 495 casos de cancro rectal localmente progressivo foram randomizados em três grupos: grupo de quimioterapia 5-FU + radioterapia, grupo de quimioterapia mFOLFOX6 + radioterapia, e grupo de quimioterapia mFOLFOX6 sozinho. Os pacientes do grupo de quimioterapia + radioterapia mFOLFOX6 tiveram as taxas mais elevadas de remissão completa patológica (pCR) em comparação com os grupos de quimioterapia + radioterapia 5-FU e quimioterapia mFOLFOX6 isoladamente (12,5%, 7,4%, e 31,3%, respectivamente; P = 0. 001), sem diferenças estatisticamente significativas nas taxas de ressecção do tumor R0 e de redução de fase entre os três grupos. Concluiu-se que o tratamento neoadjuvante com mFOLFOX6 em simultâneo com a radioterapia para o cancro rectal localmente avançado resultou numa melhoria do pCR, melhores taxas de remissão, ligeiro aumento da toxicidade e nenhuma diminuição do cumprimento em comparação com os regimes de monoterapia 5-FU. O tratamento neoadjuvante com mFOLFOX6 para o cancro rectal localmente avançado teve taxas de ressecção R0 semelhantes, taxas de remissão semelhantes, menor complicação cirúrgica O estudo FOWARC é um estudo clínico multicêntrico randomizado e controlado fase III das características dos doentes com cancro rectal na China e é o primeiro grande estudo do tratamento neoadjuvante do cancro do intestino na população chinesa. Esta radioterapia simultânea pode substituir o tratamento padrão existente, mas ainda há 35% de pacientes que podem não necessitar de radioterapia para obter um bom estado de margem cirúrgica. Para este estudo, estamos mais interessados nos resultados da taxa de sobrevivência de cinco anos, taxa de recorrência local e sobrevivência livre de doenças, que podem constituir uma referência importante para a revisão dos padrões de tratamento clínico do cancro rectal. 3. terapia orientada e cancro do intestino (estudo HERACLES) O estudo de aloenxertos mCRC derivados de pacientes mostra a amplificação do HER2 como condutor da resistência ao cetuximab. O aloenxerto mCRC derivado de doentes era sensível à terapia de bloqueio duplo HER2 com lapatinibe e trastuzumab, mas não a qualquer terapia de bloqueio único. Médicos italianos relataram no congresso sobre o estudo HERACLES: um estudo clínico II de trastuzumab (T) e lapatinibe (L) em combinação em doentes com HER2 amplificado, gene KRAS exon 2 tipo selvagem de cancro colorrectal metastático. Os doentes com cancro colorrectal metastático que progrediram após tratamento com fluorouracil, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab, cetuximab ou panitumumab e são HER2+ [ IHC2+ com FISH positivo (HER2:CEP17 > 2) >50% células ou IHC3+] estão incluídos neste estudo. O estudo foi conduzido por administração oral de lapatinibe uma vez por dia e administração intravenosa de trastuzumab uma vez por semana; ambos em doses padrão. A eficácia era avaliada de 8 em 8 semanas. O ponto final primário do estudo foi uma resposta objectiva (OR, RECIST v1.1). Foram analisados 913 pacientes para este estudo e 44 (4,8%) eram HER2-positivos, dos quais 23 preenchiam os critérios de avaliação. O ponto final primário OR foi 8/23 [7 PR, 1 PRunc (curta duração); ORR=35%]; a duração da eficácia nos 8 pacientes com PR foi 8+, 12+, 14+, 24, 24,5+, 32, 54+ e 55+ semanas. O tempo médio para a progressão da doença foi de 5,5 meses (95% CL 3,7-9,8). Os efeitos secundários tóxicos eram controláveis. Para pacientes com mCRC do tipo selvagem no exon 2 do gene KRAS, 5% têm amplificação do gene HER2. o estudo HERACLES mostrou que a terapia dual anti-HER2 é eficaz para este grupo de pacientes e que o bloqueio duplo do HER2 é um tratamento novo e valioso para o HER2+ mCRC. 4. terapia adjuvante e cancro do intestino (estudos PETACC8 e NCCTG N0147) Aziz Zaanan relatou ao congresso o seguinte tópico: Resultados da reparação da incompatibilidade do ADN (MMR) e análise do prognóstico clínico na fase III do cancro do cólon em doentes tratados com FOLFOX+/- cetuximab. Este estudo reuniu dados de 2 grandes estudos adjuvantes aleatórios: NCCTG N0147, PETACC-8. O objectivo era avaliar o impacto prognóstico do estado de MMR em doentes com cancro do cólon de fase III tratados com terapia adjuvante baseada em FOLFOX, incluindo subtipos disseminados e familiares de MSI. Os investigadores mediram a expressão da proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6) e as mutações BRAF (V600E), respectivamente. Qualquer eliminação de proteína MMR representava um defeito MMR (dMMR). A metilação do promotor do gene MLH1 foi analisada em tumores com eliminação do MLH1 e do gene BRAF tipo selvagem (WT). o estado do MMR foi analisado em correlação com indicadores de prognóstico clínico, tais como a sobrevivência global (SO). Os resultados do estudo podem ser encontrados na tabela abaixo. Este estudo concluiu que o MSI não era um factor de prognóstico significativo em doentes com cancro do cólon de fase III que recebiam quimioterapia adjuvante à base de FOLFOX e que o estado de MMR não estava associado ao prognóstico. Na análise de subgrupos, MSI foi um factor de prognóstico para DFS e OS para o subgrupo de quimioterapia adjuvante apenas de FOLFOX; não para o subgrupo de quimioterapia adjuvante de FOLFOX + cetuximab. Na população MSI, os resultados clínicos foram piores nos casos disseminados do que nos casos familiares. Seria de interesse científico investigar mais profundamente as razões pelas quais o cetuximab afecta o papel prognóstico do MSI. 5. genómica e cancro do intestino (abstracto n.º 3506) Marios Giannakis et al. reportaram no Congresso sobre este estudo (abstracto n.º 3506): A caracterização molecular abrangente do cancro colorrectal revela preditores genómicos de infiltração de células imunitárias. O fundo deste estudo baseia-se no facto de que o cancro colorrectal (CRC) é uma doença molecularmente heterogénea que ocorre e se desenvolve num conjunto complexo de microambientes. Embora se tenha demonstrado que a infiltração de células imunitárias tumorais está associada a uma melhor sobrevivência global, as características genómicas do cancro do intestino que determinam o número e o tipo de infiltrados imunitários não estão bem definidas. A composição da construção imunitária é de importância prognóstica no cancro colorrectal e foram identificados neoantigénios noutras doenças para prever a resposta à imunoterapia. Este estudo seleccionou 689 pacientes com cancro colorrectal primário de dois grandes estudos de coorte prospectivos e realizou sequenciação de todo o exsatélite e análise de instabilidade por microsatélite. Os investigadores também caracterizaram a infiltração imunológica por imuno-histoquímica e realizaram análises de microarranjo de tecidos de subconjuntos de células T. Os investigadores utilizaram uma nova via computacional para calcular a carga de neoantigénio tumoral e a carga de neoantigénio tumoral correlacionada com as variáveis imunitárias acima referidas e a sobrevivência do paciente. Os tumores com microssatélites altamente instáveis exprimiram significativamente mais neoantigénios em comparação com os tumores estáveis dos microssatélites (p<2e-16). A maior carga de neoantigénio tumoral previu uma maior sobrevivência global (P = 0,048). A carga de neoantigénio é um factor prognóstico independente para a sobrevivência específica do cancro colorrectal. A carga tumoral de neoantigénios pode servir como um novo preditor genómico de sobrevivência em doentes com CRC e tem implicações nas decisões de tratamento subsequentes em CRC.