A seroconversão do HBeAg foi durante muito tempo considerada um parâmetro terapêutico clinicamente significativo, mas a sua plausibilidade é discutível com a acumulação de provas provenientes de estudos clínicos. Um estudo de acompanhamento de doentes com seroconversão espontânea do HBeAg revelou que 33% dos doentes sofreram exacerbações da HBC, com um início cumulativo mais precoce da cirrose e uma maior proporção de doentes que sofreram uma reversão do HBeAg; nos doentes que sofreram exacerbações da HBC e permaneceram negativos para o HBeAg, alguns dos HBVDNAs estavam acima do limite superior do nível de deteção. Um estudo realizado em doentes asiáticos revelou que a maioria das complicações relacionadas com a cirrose e o carcinoma hepatocelular ocorreram ou continuaram a agravar-se após a seroconversão do HBeAg. Este facto demonstra que a seroconversão espontânea não significa que a progressão da doença tenha parado. Vários estudos clínicos, como o IFN e o interferão de polietilenoglicol, o LVD/ADV/ETV, confirmaram que cerca de 70% dos doentes HBeAg-positivos alcançam a seroconversão do HBeAg com um tratamento de curta duração (2 anos). Além disso, a seroconversão do HBeAg induzida pelo tratamento acarreta o risco de recorrência da hepatite. Por exemplo, em estudos asiáticos, académicos coreanos referiram que a taxa de recorrência da seroconversão do HBeAg após o tratamento com LVD era de 52% ao fim de um ano e de 55,7% ao fim de dois anos; entretanto, académicos de Taiwan referiram que a taxa de recorrência às 48 semanas era de 45,4% e a taxa de recorrência às 72 semanas era de 56,3%; académicos indianos Os académicos indianos referiram uma taxa de recorrência aos 6 meses de 35%. Estas recidivas de hepatite necessitam de receber novamente tratamento anti-hepatite B. Por conseguinte, se a seroconversão do HBeAg for o objetivo terapêutico, pelo menos 50% dos doentes HBeAg-positivos terão de receber terapia antivírica oral durante mais de 2 anos. Também foi demonstrado que as taxas cumulativas de seroconversão do HBeAg induzida por IFN-a- e de seroconversão espontânea do HBeAg em doentes asiáticos diferem apenas inicialmente e que a primeira não é tão estável como a segunda. O HBVDNA ainda é detetável por PCR em 81% a 91% dos doentes e os dados do estudo mais recente, apresentado na APASL 2008, mostram que a seroconversão do HBeAg induzida pelo tratamento não é tão estável como a segunda. As seroconversões do HBeAg foram revertidas 48 semanas após a descontinuação do medicamento a uma taxa mais elevada do que as seroconversões espontâneas do HBeAg, com uma diferença estatisticamente significativa. Estes dados sugerem que a conversão serológica do HBeAg não pode ser utilizada como um único parâmetro de tratamento primário.