I. Definição de LCH
A histiocitose de células de Langerhans (LCH) é um grupo de doenças em que o sistema mononuclear fagocitário e o sistema de células dendríticas proliferam. Em 1953 Lichtenstein sugeriu pela primeira vez o nome histiocitose X. Em 1973 Zelof et al. relataram que os danos na histiocitose X foram causados pela proliferação e disseminação anormal de células de Langerhans. Em 1973, Zelof et al. relataram que os danos na histiocitose X foram causados pela proliferação e disseminação anormal de células de Langerhans, daí o nome histiocitose de células de Langerhans.
Apresentação clínica
A doença pode afectar crianças em qualquer idade, com um pico de incidência entre 1 e 4 anos de idade. A incidência em crianças é de aproximadamente 1 a 2 por 200.000 por ano, com uma incidência ligeiramente superior em homens. A doença pode ser classificada de acordo com a extensão das lesões da seguinte forma
(1) Doença de Le-Sue, com febre, erupção cutânea, hepatoesplenomegalia, sintomas respiratórios, otite média, anemia e diarreia.
(2) Doença de Han-She-Co; defeitos ósseos, proptose, uveíte, erupção cutânea.
(3) Granuloma eosinófilo de osso: principalmente danos ósseos. Os ossos planos predominam e podem estar associados a febre e anemia.
(4) Tipo misto: equivalente à manifestação combinada da doença de Leucer e da doença de Han-Schönke.
(5) Tipo de dano de um único órgão, apenas um órgão é danificado, tal como fígado, baço, gânglios linfáticos, pele, etc., sem danos a outros órgãos.
1. lesões ósseas: Quase todos os pacientes com LCH limitada ou extensa têm lesões ósseas, que se apresentam precocemente como inchaço doloroso. Os raios-X podem mostrar claramente defeitos osteolíticos únicos ou múltiplos com margens irregulares. 1994 Kelly et al. relataram que, dado que as células de Langerhans contêm antigénio CDla na sua superfície, a administração intravenosa de um anticorpo monoclonal murino contra o antigénio CDla rotulado com 111 índios é viável para a imunolocalização de LCH e demonstraram que os anticorpos monoclonais anti-CD1 nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI. Foi demonstrado que o anticorpo monoclonal CD1 nAI/34 tem sido fornecido a locais activos de doença em doentes com CHC, particularmente doença óssea, um desenvolvimento que tem atraído a atenção.
2. pele: A LCH tem frequentemente lesões cutâneas como primeiro ou único sintoma, manifestando-se como pápulas escamosas, eritematosas, seborreicas castanhas-avermelhadas.
3. gânglios linfáticos: O envolvimento dos gânglios linfáticos cervicais é mais comum e pode atingir o nível de uma massa gigante.
Medula óssea: tecido normal da medula óssea pode mostrar outras células dendríticas, mas nenhuma célula de Langerhans; disfunção da medula óssea em doentes com LCH pode resultar numa redução de células sanguíneas inteiras, com um acentuado aumento do fígado e baço e um mau prognóstico.
5. fígado e baço: A Hepatomegalia em doentes com HCH pode ser causada por danos da HCH ou lesões obstrutivas devido a gânglios linfáticos hilares aumentados. A Hepatomegalia também pode ser causada por hipertrofia e hiperplasia de blastocitos (indicando activação geral do sistema imunitário celular) sem danos directos da HCH ou doença hepática obstrutiva. A má função hepática manifesta-se por hipoproteinemia, ascite, hiperbilirrubinemia e tempo prolongado de protrombina. O exame patológico mostra uma colestase leve a uma infiltração histócica mais grave da região hilar com danos hepatocelulares e envolvimento do ducto biliar, que pode eventualmente progredir para colangite esclerosante, fibrose grave, cirrose biliar e insuficiência hepática. No exame histocitológico podem encontrar-se células CDla+ Langerhans no infiltrado hilar, que é um marcador importante da LCH, mas os grânulos de Birbeck raramente são vistos. A esplenomegalia pode ser uma causa de uma ou mais formas de hemocitopenia.
6. pulmões: A LCH dos pulmões pode ocorrer em qualquer idade e apresenta-se com tosse, falta ou dificuldade em respirar, hematomas, febre e perda de peso. O raio-x do tórax mostra lesões difusas semelhantes a pequenos nódulos. As estruturas císticas dentro dos pulmões aumentam, formando um “pulmão de favo de mel”, e em fases avançadas, grandes alvéolos e mesmo pneumotórax espontâneo. Na fase terminal, desenvolve-se e expande-se o enfisema e a fibrose intersticial. Auerswald et al. relataram que todos os doentes com LCH histologicamente confirmada tinham >5% de lavagens de células CD+1 (o normal deveria ser <1%).
7) Tracto gastrointestinal: O envolvimento gastrintestinal manifesta-se como vómitos, diarreia e enteropatia por perda de proteínas. Dilatação segmentar alternada e estricção dos intestinos delgado e grosso são observadas na radiografia abdominal, mas é necessária uma biopsia endoscópica para confirmar o diagnóstico.
8. timo: As radiografias do timo podem mostrar um acentuado aumento do timo.
9. glândulas endócrinas: DI é a endocrinopatia mais comum na LCH. É geralmente visto em doentes com envolvimento craniano e o diagnóstico pode ser confirmado por testes de restrição de água e medições de arginina urinária prensada. A ressonância magnética melhorada (MRI) pode mostrar espessamento (>2,5 mm) da região hipotalâmico-hipofisária do talo ou falta de “sinal elevado” posterior da hipófise em imagens ponderadas em T1. Maghnie et al. encontraram um fornecimento anormal de sangue à região hipofisária do hipotálamo, como evidenciado pelo aumento posterior da hipófise >20 s e pelo aumento anterior da hipófise >30 s. O retardamento do crescimento ocorre em menos de 1% dos casos, principalmente devido ao envolvimento da hipófise anterior, deficiência da hormona de crescimento, deficiência de absorção e tratamento com corticosteróides. No entanto, a maioria das crianças em remissão no acompanhamento a longo prazo não eram significativamente diferentes, em altura, do grupo de controlo.
10. sistema nervoso central: manifestações agudas tais como hipertensão intracraniana ou convulsões são raras. A ressonância magnética mostra um sinal elevado nas imagens ponderadas em T1 da área afectada, o que é útil para o diagnóstico precoce e acompanhamento. As lesões são geralmente simétricas, muitas vezes começando no cerebelo e progredindo para a matéria branca paraventricular. A biopsia mostra infiltração histiocítica com alterações tumorais amarelas, a maioria destes histiócitos assemelha-se aos macrófagos habituais e alguns têm uma aparência típica de células de Langerhans.
III. etapas de diagnóstico
Em 1987, o Grupo de Escritores da Sociedade de Histiócitos (WGHS) desenvolveu critérios morfológicos, imunohistoquímicos e clínicos para o diagnóstico da LCH e outras doenças histiocíticas em crianças, classificando-as em 3 níveis de confiança para o diagnóstico da LCH.
(1) Diagnóstico proposto: características patomorfológicas comuns.
(2) Diagnóstico: características patomorfológicas comuns mais ≥2 manchas positivas para
(i) Adenosina trifosfátase.
(ii) Proteína S-100.
(iii) α-D mannosidase.
④Arachidonic phytohemagglutininin.
(3) Confirmação do diagnóstico: características patomorfológicas comuns mais: microscopia electrónica mostrando grânulos de Birbeck nas células lesionadas ou coloração positiva para o antigénio CDla (T6) nas células danificadas.
IV. Tratamento
O tratamento de pacientes com LCH depende da extensão da lesão e do número de órgãos envolvidos. Os esteróides tópicos são preferidos para lesões cutâneas simples, mas se não forem eficazes, pode ser administrada quimioterapia sistémica de baixa dose. Os danos ósseos simples podem resolver-se espontaneamente ao longo de um período de meses a anos. Se a dor for grave ou se existir um risco de incapacidade ou deformidade, como por exemplo, deficiência de crescimento ósseo, fractura, perda de audição ou perda de dentes permanentes, podem ser administrados corticosteróides locais à lesão ou o osso afectado pode ser raspado para promover a cura. Se isto não for bem sucedido, radioterapia de baixa dose a 150 cGy/d para 4 d. O envolvimento dos gânglios linfáticos por si só normalmente não requer tratamento e a maioria dos casos resolve-se espontaneamente.
A quimioterapia sistémica é sobretudo recomendada para a LCH extensiva. Ciclofosfamida, citarabina, pedialyte (VP-16) e vincristina com ou sem corticosteróides demonstraram ser eficazes em 50-60% dos doentes. 2-clorodeoxiadenosina tem sido utilizada com sucesso em doentes com LCH resistente à quimioterapia convencional para exercer efeitos citotóxicos específicos e para controlar a libertação de citocinas mediadas por imunidade. As pessoas com sintomas de DI podem ser tratadas com o reforço de 1-desamino-8-D arginina.
V. Acompanhamento e sequelas
A incidência de sequelas tardias da doença é de aproximadamente 33% a 50%. Estes incluem problemas intelectuais, sintomas neurológicos, anomalias endócrinas, e deficiências que requerem cirurgia ortopédica. McLelland et al. reportaram uma incidência de 36% de DI em doentes que recebem apenas tratamento sintomático, que é significativamente mais elevada do que a incidência de DI em 106 crianças (15%) reportada por Gadner et al. Este último tratou todos os doentes com múltiplos fármacos e manteve-os durante 2 anos. Excepto em 6 casos com DI no diagnóstico, apenas 10 (10%) das 100 crianças restantes desenvolveram esta complicação mais tarde.
VI. Progressos na investigação básica
Embora a causa da doença seja desconhecida, tem havido alguns progressos nas três áreas seguintes.
1) A LCH é uma doença neoplásica ou clonal reactiva? No passado, pensava-se que a LCH era uma hiperplasia reactiva. Recentemente, estudos experimentais confirmaram que vários tipos de células LCH proliferam clonalmente. Pensa-se que a LCH é uma doença clonal neoplásica, na qual as mutações levam à proliferação clonal de células de Langerhans ou dos seus precursores na medula óssea e outros órgãos. No entanto, um pequeno número de células progenitoras ligadas à lesão pode responder a citocinas e causar proliferação clonal não neoplásica de células tecidulares. Portanto, “clonalidade” não significa necessariamente um processo maligno, e foram encontradas células clonais em várias doenças não malignas.
2. LCH é uma doença mediada por citocinose. Foram encontrados níveis aumentados de certas citocinas nos tecidos afectados de doentes com HLC. Foi também demonstrado que o factor estimulante de granulócitos-macrófagos e o factor de necrose tumoral alfa podem actuar em conjunto para induzir células estaminais hematopoiéticas (células precursoras CD34) para produzir células de Langerhans (20% contendo grânulos de Birbeck). Portanto, pode-se inferir que a proliferação de células de Langerhans em LCH está relacionada com a estimulação destes dois factores.
3. foi também sugerido que a LCH pode ser uma resposta à infecção com um vírus que pode causar a proliferação de células de Langerhans (por exemplo, herpesvírus humano-6).