O sorafenibe, um inibidor multiquinase que visa o VEGF e os seus receptores, é a primeira terapia orientada aprovada pela FDA dos EUA para o tratamento do cancro do rim metastásico e foi oficialmente lançado na China no final de Novembro de 2006. A fim de reduzir alguns dos problemas ou confusão provocados pelo uso do novo medicamento.
Os efeitos secundários tóxicos encontrados durante a utilização de Sorafenib, os mecanismos da sua ocorrência e a sua gestão são revistos como se segue para sua referência.
1. efeitos secundários do sistema circulatório
Tensão arterial elevada A tensão arterial elevada é um dos efeitos secundários tóxicos mais comuns do tratamento com sorafenibe (doxorubicina).
Num estudo de Veronese et al, após 3 semanas de tratamento com sorafenibe em 20 doentes com cancro renal metastático, 75% dos doentes tiveram um aumento da pressão arterial sistólica superior a 10 mmHg e 60% tiveram um aumento da pressão arterial de 20 mmHg. O mecanismo exacto do aumento da pressão arterial é desconhecido, mas Veronese et al. não encontraram uma correlação significativa entre as alterações nos níveis de VEGF, catecolaminas, renina e aldosterona no sangue dos pacientes tratados com sorafenibe e o aumento da pressão arterial. O índice de aumento da aorta (CAIx) e a velocidade de pulso aórtico (APWV) foram ambos aumentados em comparação com o pré-tratamento, mas não se correlacionaram com o aumento da pressão arterial sistólica. A parede do vaso arterial endureceu e tornou-se menos elástica durante o tratamento, mas esta alteração não pôde ser determinada como uma causa ou consequência do aumento da pressão arterial.
Especulou que o mecanismo para o aumento da pressão arterial pode ser devido a uma redução directa da angiogénese, perturbação do funcionamento das células endoteliais e alteração do metabolismo do óxido nítrico por sorafenibe. Os pacientes que recebem sorafenibe devem ser monitorizados de perto quanto a alterações na tensão arterial, especialmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento. Os doentes com tensão arterial elevada durante o tratamento terão uma diminuição da tensão arterial após a interrupção e geralmente não necessitam de tratamento, mas os doentes com elevação significativa (tensão arterial do doente ≥ 160/100 mmHg) e/ou sintomas apropriados necessitarão de terapia anti-hipertensiva.
Uma vez que o sorafenibe é decomposto principalmente no fígado por oxidação mediada por citocromo oxidase CYP3A4, tem sido sugerido que os antagonistas do cálcio que inibem a via metabólica do CYP3A4 (por exemplo, diltiazem, verapamil, nizendipina, etc.) devem ser evitados no tratamento da hipertensão induzida pelo sorafenibe para prevenir a acumulação de fármacos à base de sorafenibe nos doentes para aumentar a incidência de efeitos adversos. Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, benazepril e cilazapril) são a melhor escolha para o tratamento anti-hipertensivo, pois podem eventualmente activar o sistema renina-angiotensina-aldosterona após o tratamento com sorafenibe. Alguns doentes alérgicos ou que não toleram inibidores da enzima conversora da angiotensina podem ser tratados com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (por exemplo, colesartan potássio, valsartan, irbesartan e telmisartan). Os pacientes com hipertensão grave ou persistente ou crise hipertensiva apesar do uso de medicamentos anti-hipertensivos devem ser encaminhados para um cardiologista e considerados para a descontinuação permanente da terapia de sorafenibe.
Alguns doentes podem sofrer de hemorragia subxifóide indolor na ponta dos dedos após tratamento com sorafenibe (doxorubicina).
É menos comum nos dedos dos pés. Este sintoma é frequentemente visto em doentes com miocardite infecciosa e artrite reumatóide e é frequentemente visto como um precursor de trombose ou embolia. Sintomas semelhantes podem ocorrer em pessoas saudáveis com traumatismo na ponta dos dedos. O mecanismo de ocorrência pode estar relacionado com a acção do medicamento sobre o VEGFR. A reparação fisiológica dos capilares no leito das unhas é prejudicada pelo bloqueio do VEGFR. No entanto, foi também sugerido que a eficácia dos medicamentos anti-angiogénicos pode ser monitorizada testando a função capilar do leito das unhas. A hemorragia linear sob a unha desaparece gradualmente com o crescimento das unhas e não requer tratamento especial.
Acidentes cardiovasculares, doenças trombóticas, etc.
A inibição da angiogénese é o principal efeito da (doxorubicina) sorafenibe e, portanto, tem o potencial de causar acidentes cardiovasculares, distúrbios trombóticos, etc. Verificou-se que a incidência de isquemia miocárdica/enfarte do miocárdio relacionada com o tratamento foi maior no grupo sorafenibe (2,9%) do que no grupo placebo (0,4%) e o tratamento com sorafenibe deve ser interrompido temporariamente ou por um longo período de tempo se tais reacções adversas ocorrerem.
2. reacções adversas da pele
As toxicidades cutâneas causadas pela (doxorubicina) sorafenibe são relativamente comuns, e alguns sintomas cutâneos afectam a qualidade de sobrevivência dos pacientes. Reacções cutâneas comuns incluem prurido, síndrome de mão-pé, pele seca, eritema multiforme, dermatite esfoliante, acne, foliculite, erupção cutânea, eczema, urticária, descamação, etc.; descoloração da pele ou descoloração do cabelo, queda de cabelo. Observou-se também que por vezes existe uma correlação entre toxicidade cutânea e eficácia, sugerindo que as reacções cutâneas podem ser um marcador da eficácia dos medicamentos.
(1) Síndrome do pé de mão
O eritema simétrico, a dor e o inchaço nas zonas palmares e plantares, frequentemente acompanhados de anomalias sensoriais (pinos e agulhas ou sensibilidade ao calor), que pioram em ambientes quentes, aparecem 2-4 semanas após a administração. Em casos graves de lesões nos pés, o paciente pode desenvolver um coxear. Por vezes o eritema pode também aparecer nas extremidades dos dedos e à volta dos pregos. As lesões são frequentemente acompanhadas por hiperqueratose e descamação e são assim claramente distinguíveis da síndrome do pé-mão causada por agentes quimioterápicos como a citarabina, o fluorouracil e a epi-amicina.
A patogénese é pouco clara. Como as células formadoras de queratina da pele não expressam os receptores VEGF e FLT3, especula-se que o mecanismo de desenvolvimento da lesão pode estar relacionado com uma resposta tóxica directa ao sorafenibe (doximet). O tratamento da síndrome do pé-mão está agora centrado na manutenção da integridade da pele da lesão e na prevenção do desenvolvimento de infecções cutâneas. A erupção cutânea é frequentemente dependente da dose e resolve-se rapidamente após a descontinuação do medicamento, e em alguns pacientes a erupção cutânea não reaparece após a redução do medicamento.
O tratamento é sintomático: aplicar cremes emolientes para proteger a pele lesionada, usar roupa e calçado macios para reduzir o atrito e a compressão da lesão, e evitar o contacto com produtos químicos nas mãos e pés. Se o paciente não o puder tolerar, o medicamento pode ser parado durante 1 a 2 semanas e depois reaplicado ou a dose reduzida.
(2) Eritema eritema facial erupção cutânea
Uma erupção cutânea vermelha pode aparecer na área em forma de T da face e do couro cabeludo após 1 a 2 semanas de dosagem, muitas vezes acompanhada de entorpecimento do couro cabeludo. A erupção cutânea agrava-se com o aumento da temperatura e geralmente subsidia ou desaparece após algumas semanas de doseamento. O mecanismo da sua ocorrência não é claro. A grande maioria dos pacientes com erupção cutânea facial não necessita de qualquer tratamento e alguns pacientes com efeitos secundários de grau 2 a 3 podem ser tratados com creme ou loção tópica de 2% de cetoconazol.
(3) Erupção e prurido
Ocorre frequentemente no rosto, pescoço e membros superiores dos pacientes. O mecanismo de ocorrência não é claro. Recomenda-se lavar a pele afectada com medicação não alergénica, aplicar cremes emolientes para proteger as lesões, não aplicar medicação hormonal às lesões, evitar usar artigos que causam pele seca, evitar a exposição solar e usar roupa solta para reduzir a fricção nas lesões. Os anti-histamínicos podem ser tomados por via oral ou aplicados topicamente. Se a erupção cutânea estiver infectada, podem ser utilizados antibióticos. A comichão pode ser tratada com loção glicólica, óxido de zinco e outros medicamentos.
(4) Queda de cabelo, descoloração da pele seca ou descoloração do cabelo O tratamento anti-vascular pode causar queda de cabelo, descoloração da pele ou descoloração do cabelo, que geralmente ocorre após 5-6 semanas de tratamento e recupera após 2-3 semanas de interrupção do tratamento. O mecanismo pode estar relacionado com o bloqueio da célula estaminal da melanina ou caminho de sinalização c-KIT no folículo capilar, que afecta a actividade da tirosinase (TYR) e as suas proteínas, que estão intimamente relacionadas com a melanogénese.
As seguintes medidas podem ser usadas para reduzir a ocorrência de queda de cabelo: antes de iniciar o tratamento, cortar o cabelo curto e penteá-lo naturalmente, evitando o penteado forçado; lavar o cabelo suavemente, usar champôs macios contendo proteínas e secar o cabelo naturalmente após a lavagem; evitar o perming, especialmente o perming químico e a coloração; usar uma touca de gelo durante o tratamento para reduzir a temperatura do couro cabeludo, para que o fluxo sanguíneo para o couro cabeludo seja reduzido e o metabolismo das células foliculares capilares diminua. A queda de cabelo pode ser reduzida;
Removedores radicais livres como a vitamina E podem ser tomados oralmente; uma prova de nutrientes capilares aplicados uniformemente na cabeça e que atingem o couro cabeludo pode reduzir a incidência da queda de cabelo. Os pacientes evitam a exposição solar e usam perucas, se necessário.
3. reacções gastrintestinais
Reacções gastrointestinais (95%): diarreia (58%), náuseas (30%), vómitos (24%), gastrite e mucosite oral (35%, incluindo dores de boca e língua secas, dificuldades de deglutição), dispepsia, perda de apetite (47%), obstipação (32%), refluxo gastroesofágico, pancreatite, etc. .
(1) A diarreia é normalmente ligeira a moderada. O mecanismo exacto dos efeitos secundários gastrointestinais não é claro, mas pode estar relacionado com o longo tempo de absorção após a entrada do sorafenibe no tracto gastrointestinal e a alteração da acidez e alcalinidade durante o metabolismo do medicamento, o que pode estimular directamente a mucosa do tracto gastrointestinal e causar diarreia e outros sintomas. Geralmente, pode ser aliviada consumindo uma dieta com menos resíduos, baixa fibra e fácil de digerir, sem ajustar a dose de drogas terapêuticas.
(2) Quando a diarreia é frequente, pode ser considerado o tratamento com opiáceos, por exemplo, cloridrato de loperamida oral, 4mg para a primeira dose e não mais de 16mg diários, administrados em doses divididas. Se o tratamento convencional não funcionar, o tratamento com medicamentos como colistina, lidamidina ou alguns adsorventes pode ser considerado. Podem ser utilizados protectores de mucosal como o Simethicone, juntamente com antidiarreia. Os doentes com diarreia frequente e desidratação grave devem receber água e electrólitos em tempo útil para manter o equilíbrio hídrico e electrolítico, e uma nutrição adequada.
(3) Náuseas, vómitos e perda de apetite A ocorrência e o mecanismo são semelhantes aos da diarreia. Os sintomas podem ser reduzidos através de modificações alimentares, por exemplo, a medicação não deve ser tomada com alimentos (de preferência 1 hora antes ou 2 horas depois de comer); recomenda-se a ingestão de alimentos ricos em proteínas, calóricos e leves, em pequenas quantidades e várias vezes. Para sintomas leves a moderados, a combinação de metoclopramida (Gastrofluan) e dexametasona e difenidramina pode ser considerada para melhorar o efeito antiemético; se necessário, uma vez que o tratamento diário com clorpromazina pode também controlar eficazmente os sintomas de náuseas e vómitos; em casos graves, a utilização de antagonistas dos receptores 5-HT3 (Endanserona, Cetorol, OxyContin, etc.) é necessária para o tratamento.
(3) Mucosite oral, úlceras da boca e gastrite O mecanismo da sua ocorrência não é claro e pode estar relacionado com a formação anormal de vasos sanguíneos normais após o tratamento, o que por sua vez leva a um comprometimento fisiológico da reparação da mucosa oral. Escovar os dentes e lavar a boca diariamente antes das refeições e à hora de dormir para manter a higiene oral; comer a maior quantidade possível de alimentos moles, em pequenas porções, e evitar alimentos duros, frios, quentes e picantes.
Utilizar produtos de limpeza oral não irritantes tais como uma mistura 1:1 de peróxido de hidrogénio e soro fisiológico para desinfectar a boca. Para dores orais moderadas ou severas, podem ser utilizados medicamentos tópicos como 2% de lidocaína, tioglicolato de alumínio, benadryl, etc. As infecções micobacterianas podem ser tratadas lavando a cavidade bucal com toxina micobacteriana 1,0 milhões de U/ml e lavando a boca com soro fisiológico de soda a 3%.
4, reacções adversas do sistema hematopoiético
Os efeitos secundários hematopoiéticos comuns incluem anemia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia e aumento do risco de hemorragia. Foi relatado que o sorafenibe causa mielossupressão (por exemplo, neutropenia e trombocitopenia) e anemia, mas o mecanismo exacto não é conhecido. Por conseguinte, os pacientes que já tenham tido terapia mielossupressora (incluindo radioterapia e quimioterapia) devem ser cautelosos ao administrar estes medicamentos e devem ser monitorizados de perto quanto a alterações sanguíneas e, se necessário, tratados com transfusões de sangue.
(1) Perturbações linfocíticas e neutropénicas Monitorizar de perto as alterações nos glóbulos brancos. Considerar antibióticos para prevenir a infecção se os leucócitos forem inferiores a 1 x 10/L e os neutrófilos forem inferiores a 0,5 x 1O/L. É necessário o isolamento protector e a descontinuação da medicação. Em caso de febre e co-infecção, devem ser administrados antibióticos de largo espectro. Considerar a infusão de concentrado de leucócitos e factores de estimulação de colónias como o GM-CSF e o G-CSF.
(2) Trombocitopenia: Monitorizar de perto a contagem de plaquetas e prestar atenção aos sintomas de hemorragia do paciente. Para trombocitopenia transitória (plaquetas inferiores a 50 x 10/L), considerar o uso de glucocorticóides de dose baixa ou agentes hemostáticos para prevenir hemorragias. Transfusões de plaquetas, hemostimulantes de altas doses e hormonas (prednisona, etc.) devem ser consideradas quando as plaquetas estão abaixo de 20 x 10/L ou quando há hemorragia. Aplicar factor de estimulação da colónia ou interleucina I-11 se necessário para estimular o crescimento e diferenciação dos megacariócitos.
(3) Aumento do risco de hemorragia O mecanismo exacto não é claro. Como o sorafenibe aumenta o risco de hemorragia, os doentes tratados com anticoagulantes concomitantes (por exemplo, warfarina) devem ser examinados regularmente; deve ter-se cuidado nos doentes com predisposição para hemorragias activas (por exemplo, hemorragia gastrointestinal). Se ocorrer hemorragia, o tratamento deve ser agressivo e o tratamento com sorafenibe deve ser interrompido permanentemente em casos de hemorragia grave.
(4) Níveis de Hgb e HCT do Monitor de Anemia. Suplemento com alimentos que contenham ferro, conforme o caso.
（Transient aumento das transaminases (22%), lipase, amilase, fosfatase alcalina e bilirrubina. Deve ser utilizado com precaução em doentes com doença hepática, icterícia (hepatite cirrose, etc.) ou doença renal (nefrite, etc.), pois pode agravar os danos às funções hepáticas e renais e causar aumentos transitórios de transaminases, lipases, amilases e bilirrubinases, etc.
5. resumo
A incidência global de reacções adversas comuns: erupção cutânea (31%-34%), diarreia (30%-43%), síndrome do pé de mão (19%-30%), fadiga (18-37%), aumento da pressão arterial (12%-75%), etc. A maioria das reacções tóxicas identificadas foram de grau 1 ou 2. Os resultados do estudo controlado aleatório mostraram que as reacções tóxicas de grau III e IV ocorreram mais frequentemente com sorafenibe (doxorubicina) no cancro renal avançado, com sintomas cutâneos, outros sintomas gastrointestinais, fadiga e hipertensão, com incidências de 8%, 4%, 2% e 3%, respectivamente, em comparação com 1%, 3%, 1% e 1%, respectivamente, no grupo de controlo de placebo, e análise estatística A análise estatística mostrou que a incidência de reacções adversas de Grau III ou IV era comparável entre os grupos de tratamento e placebo. A proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a reacções adversas graves foi de 10% no grupo de tratamento e 8% no grupo de placebo. A maioria das reacções adversas poderia ser resolvida reduzindo a dose ou descontinuando o medicamento.