Uma década em análise – rastrear a patogénese das doenças das perturbações do movimento Desde 2005, registaram-se avanços substanciais na nossa compreensão da fisiopatologia e da história natural das doenças das perturbações do movimento, como a doença de Parkinson e a doença de Huntington. No entanto, os tratamentos modificadores da doença têm sido verdadeiramente elusivos e, consequentemente, o tratamento destas doenças continua a ser predominantemente sintomático. Nas últimas décadas, cada vez mais perturbações do movimento foram reconhecidas como uma subespecialidade, o que contribuiu para o desenvolvimento do diagnóstico clínico e da gestão da doença de Parkinson (DP), da doença de Huntington (HD), da distonia, dos tiques e do tremor. A criação de organizações multinacionais de investigação em colaboração, como o Grupo de Estudo de Parkinson e o Grupo de Estudo de Huntington, aumentou ainda mais a sensibilização para estas doenças e facilitou a expansão da investigação. Apesar de uma melhor compreensão da fisiopatologia, da etiologia e da evolução destas doenças, as opções de tratamento continuam a ser predominantemente sintomáticas. Factores imunitários contribuem para as perturbações do movimento paroxísticas e não paroxísticas A doença de Parkinson é uma das perturbações neurodegenerativas mais comuns relacionadas com a idade, com uma prevalência de 1 em cada 100 pessoas com mais de 55 anos. O diagnóstico clínico continua a basear-se em sintomas motores reconhecidos e em critérios de diagnóstico e de exclusão definidos [1]. Na última década, reconheceu-se que a formação de vesículas de Lewy nos neurónios e a deposição de alfa-sinucleína previam o aparecimento de sintomas motores há décadas. Na fase pré-sintomática da DP, podem ser encontradas alterações patológicas no núcleo olfativo anterior, no nervo glossofaríngeo, no núcleo motor dorsal do nervo vago e no nervo gastrointestinal. Esta alteração patológica estende-se depois ao núcleo inferior do tronco cerebral e depois à substância negra. Assim, os distúrbios olfactivos, a ansiedade, a depressão, a perturbação do comportamento do sono REM e a obstipação foram identificados como sintomas prodrómicos da DP, sendo que a presença de sintomas motores indica a entrada na fase intermédia da doença (fase de Braak) [2]. O estudo PRIAMO [3] observou que a SNM estava presente em mais de 98% dos doentes com DP e que o número e a gravidade dos sintomas aumentavam com a duração da doença. A disfunção autonómica (obstipação, urgência urinária e hipotensão postural), as perturbações do sono e a dor devem ser imediatamente reconhecidas, uma vez que muitos destes sintomas são tratáveis. Cerca de 50% dos doentes com DP apresentam apatia, fadiga, depressão e/ou ansiedade [4]; a maioria dos doentes nas fases mais avançadas apresenta disfunção cognitiva e demência. O desenvolvimento de sintomas motores validados e de pontuações de classificação do NMS melhorou a monitorização dos sintomas. No entanto, ainda não existem biomarcadores fiáveis que possam avaliar com precisão a progressão da doença na DP. Embora as descrições da DP remontem a 5000 anos, a causa exacta da doença ainda é desconhecida. Pensa-se que vários factores ambientais, incluindo traumatismo crânio-encefálico, exposição a pesticidas, ingestão de café e redução do tabagismo, estão associados a um risco acrescido de desenvolver DP. No entanto, na última década, o papel dos factores genéticos tornou-se cada vez mais evidente, mesmo em casos esporádicos [5]. Mais de 10 mutações genéticas autossómicas recessivas e 5 autossómicas dominantes desempenham um papel significativo em pelo menos 10% das linhagens familiares [5]. Estudos de todo o gene e de todo o genoma e estudos de linhagem familiar bem concebidos levaram a um aumento progressivo do número de loci de suscetibilidade genética identificados. Estas descobertas forneceram informações valiosas para a exploração da patogénese da DP, incluindo as vias moleculares comuns envolvidas no desdobramento e agregação de proteínas, para além de facilitarem o estabelecimento de novos modelos animais [5]. Desde 1978, têm sido realizados vários estudos sobre terapias neuroprotectoras ou modificadoras da doença para retardar a progressão da doença na DP. Um dos maiores e mais recentes estudos publicados em 2015 foi o estudo NET-PD, um ensaio em dupla ocultação, controlado por placebo, financiado pelos NIH, sobre a terapia com creatina, que incluiu 1741 doentes [6]. Tal como os ensaios anteriores de tratamento modificador da doença da DP, o ensaio NET-PD não foi bem sucedido, talvez porque a patologia da coorte do estudo tinha progredido até ao ponto de não trazer benefícios. As intervenções para indivíduos em risco de DP podem conduzir a melhores estratégias de tratamento modificador da doença no futuro. Novos conhecimentos sobre os aspectos pré-sintomáticos e sintomáticos iniciais da DP e da DH A DH é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante, lentamente progressiva, caracterizada por coreia e alterações cognitivas psiquiátricas. Ao contrário da DP, a doença tem uma etiologia clara e é causada por um aumento da repetição do trinucleótido CAG do gene HTT no cromossoma 4. O doente típico tem um início a meio da vida, mas a idade de início pode variar desde a primeira infância até à velhice e é determinada pelo número de repetições de trinucleótidos, tal como a taxa de progressão da doença. Tal como na DP, as alterações patológicas aparecem no período pré-sintomático e foram encontrados depósitos anormais da proteína Huntington nos neurónios no cérebro fetal. O objetivo do estudo multinacional TRACK-HD foi clarificar a história natural da DH pré-sintomática e sintomática precoce, com dados recolhidos ao longo de 36 meses e resultados publicados em 2013 [7]. A identificação de portadores assintomáticos de HTT permite aos investigadores fazer observações a longo prazo e, assim, identificar objetivamente biomarcadores do início, da progressão e do desenvolvimento da doença. As imagens dinâmicas dos doentes do estudo TRACK-HD vários anos antes do início dos sintomas podem mostrar atrofia da área dos gânglios basais, do córtex e da substância branca, bem como perda de ligações estruturais entre os gânglios basais e a substância cinzenta. As proteínas associadas à doença identificadas no líquido cefalorraquidiano podem ser utilizadas como marcadores da progressão da doença, facilitando o desenvolvimento de terapêuticas modificadoras da doença. Os desenvolvimentos na terapia génica incluem o silenciamento dos genes mutantes da HTT e da atividade do ARNm, técnicas que envolvem proteínas de dedo de zinco, oligonucleótidos anti-sentido e interferência do ARNm, que demonstraram ser eficazes em modelos animais, e os tratamentos modificadores da doença podem ser bem sucedidos num futuro próximo [8]. A genotipagem melhorou a tipificação da doença e a compreensão da heterogeneidade genética e fenotípica em relação a outras perturbações de hiperatividade. Por exemplo, as mutações no gene SLC2A1 conduzem à síndroma de deficiência de GLUT1, que pode resultar em discinesia paroxística, síndroma clássica de atraso no desenvolvimento e convulsões [9]. As repetições de trinucleótidos associadas à ataxia cerebelosa espinal tipo 2 podem levar a ataxia, síndrome de Parkinson responsivo à levodopa ou esclerose lateral amiotrófica. Alguns factores auto-imunes recentemente identificados, como os anticorpos anti-recetor de N-metil-D aspartato, podem levar a perturbações do movimento paroxísticas [2] e não paroxísticas [10]. Em resumo, o diagnóstico das perturbações do movimento [3] melhorou e expandiu-se ao longo da última década com a identificação de factores genéticos e ambientais, e levou ao desenvolvimento de novas classificações, escalas de classificação e biomarcadores para avaliar a progressão da doença [4]. Em particular, os novos conhecimentos sobre as fases pré-sintomáticas e sintomáticas iniciais da DP e da DH [5] facilitaram a descoberta de estratégias de intervenção precoce para estas doenças [6]. Os modelos animais permitiram uma melhor compreensão da fisiopatologia das doenças do movimento e possibilitaram também o desenvolvimento de novos tratamentos. Estamos optimistas quanto ao facto de estes avanços conduzirem a melhores modificações da doença e a melhores resultados terapêuticos num futuro próximo [7].