Os efeitos secundários dos antidepressivos são relativamente menores e a probabilidade da sua ocorrência é relativamente baixa, pelo que se pode utilizá-los sem demasiada tensão. A primeira linha de medicamentos antidepressivos que são normalmente utilizados na situação actual são os inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, tais como sertralina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, etc. Estes são mais eficazes, têm um início de acção mais rápido e têm menos efeitos secundários. Os efeitos secundários comuns, tais como reacções gastrointestinais, ou seja, náuseas, vómitos, desconforto abdominal superior, diarreia, obstipação, etc., são normalmente mais comuns na primeira semana de consumo do medicamento e depois desaparecem gradualmente. Outros efeitos secundários podem ocorrer, tais como tonturas, ansiedade, irritabilidade, ou a possibilidade de episódios maníacos transitórios após utilização prolongada. Existem também antidepressivos de canal duplo, tais como a duloxetina e a venlafaxina, que podem ter um efeito na pressão sanguínea, pelo que é necessário cuidado e cautela. Alguns dos antidepressivos mais antigos, tais como inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos, etc., têm mais efeitos secundários e raramente são mais utilizados na prática clínica.