A síndrome de Fanconi (síndrome de Fanconi) é uma variedade de reabsorção tubular proximal disfuncional devido a várias causas. As manifestações clínicas da síndrome de Fanconi são a aminoácidosúria, a glicosúria nefrogénica e a fosfatúria. É frequentemente combinada com perda excessiva de proteína molecular baixa, bicarbonato e ácido úrico, resultando em hipofosfatemia, proteinúria molecular baixa, acidose metabólica hiperclorémica (acidose tubular renal proximal), hiporicemia, e perturbações a longo prazo do metabolismo do cálcio e do fósforo, levando a doenças ósseas metabólicas resistentes à vitamina D, incluindo raquitismo em crianças e osteocondrose em adultos. Os doentes com síndrome de Fanconi em crianças tendem a ter uma origem genética, enquanto os doentes adultos tendem a ter uma doença adquirida, esta última frequentemente secundária a alergia a medicamentos (penicilina, etc.) ou toxicidade (antibióticos aminoglicosídeos, guanfacina, cisplatina, etc.), doenças hematológicas (mieloma, doença plasmocítica da amiloidose), síndrome de dessecação, e danos renais de metais pesados (mercúrio, chumbo, cádmio, etc.).
Nome médico ocidental: Síndrome de Fanconi
Nome inglês: Fanconi Syndrome Outros nomes: Síndrome de Fanconi, Síndrome de Fanconi
Affiliation：Nephrology, Pediatria
Site de origem: rim
Principais sintomas: diabetes renal, aminoacúria, fosfatidúria
Causa primária: drogas ou toxinas, distúrbios genéticos
Classificação das doenças.
1) Idiopático: a causa é desconhecida e relativamente pouco comum;
2) Hereditário: devido a defeitos genéticos, raros;
3) Secundário: devido a toxinas, drogas, factores imunitários, etc., mais comuns.
Causas da patogénese
Hereditário.
Cistinose, tirosinemia. doença mitocondrial, síndrome de Lowe, galactosemia, intolerância à frutose hereditária, ARC (curvatura articular, anomalias tubulares, colestase), doença de Wilson
Secundário.
Envenenamento por metais pesados: crómio, chumbo
Toxicidade das drogas: cisplatina, antibióticos aminoglicosídeos, isofosfamida, valproato de sódio, adefovir, cidofovir, tenofovir, ranitidina, ácido aristolóquico (guanfacina, guanfacina, cianogénico, etc.), sulforafano de sódio, lisina, ácido yohimbe
Anormal proteinemia: mieloma múltiplo, proteína de cadeia ligeira, amiloidose
Doenças auto-imunes: síndrome da seca, glomerulosclerose segmentar focal, nefropatia membranosa, nefrite intersticial
Fisiopatologia
A patogénese ainda não foi totalmente elucidada. Actualmente pensa-se que é diferente de uma única anomalia de transporte de substâncias, ou seja, não devido a um defeito específico de transporte ou receptor. Existem actualmente quatro hipóteses principais: 1) hipótese de membrana celular defeituosa: membranas celulares tubulares renais defeituosas que não permitem uma reabsorção adequada do soluto, e 2) hipótese de metabolismo energético anormal: metabolismo energético insuficiente no epitélio tubular proximal para suportar o transporte normal. Alguns tóxicos ou intoxicação por drogas e doenças metabólicas genéticas causam acumulação excessiva de certos metabolitos nos túbulos renais que afectam o processo de fosforilação oxidativa intracelular, produção insuficiente de ATP e energia insuficiente para suportar o transporte tubular de substâncias. 3) A hipótese de refluxo paracelular, que se refere ao refluxo de substâncias reabsorvidas pelos túbulos renais do epitélio paracelular ou dos capilares peritubulares, resultando numa incapacidade de reabsorver eficazmente. 4) A sub hipótese de anomalia organela. Qualquer que seja o mecanismo, pode em última análise levar ao transporte anormal de uma vasta gama de substâncias do túbulo proximal, incluindo aminoácidos, glucose, sódio, potássio, cálcio, fósforo, bicarbonato, ácido úrico e proteínas.
Manifestações clínicas
1. glicosúria renal: glucose urinária positiva na presença de glucose no sangue normal e um +-4+ no teste de urina de rotina GLU (glucose: glucose). No entanto, as anomalias podem não ser detectadas pelo método urinário de rotina em doentes com doenças ligeiras e é necessária uma determinação mais sensível da glucose urinária 24 horas, por exemplo, a glucose urinária > 500mg/24 horas é positiva.
2. urina de aminoácidos renais: as medições quantitativas de aminoácidos urinários são superiores ao normal, mas raramente levam à deficiência de aminoácidos e geralmente não causam os sintomas adequados.
3. fosfatúria: Isto pode levar a hipofosfataemia, e em alguns pacientes a vitamina D pode ser reduzida, levando a raquitismo e osteocondrose de adultos em casos mais longos.
Baixa proteinúria molecular: A proteína molecular baixa (peso molecular inferior a 70.000 daltons) pode ser filtrada livremente a partir do glomérulo e reabsorvida pelos túbulos proximais. Normalmente, a proteína da urina é inferior a 2g/d e a electroforese da proteína da urina sugere uma predominância de baixa proteína molecular. Testes de função tubular renal mostram elevado teor de proteína RB, lisozima e microglobulina beta2. Como a função glomerular é normal, a albumina não se perde e, portanto, não causa normalmente uma diminuição da albumina no sangue.
5. acidose metabólica hiperclorótica: A reabsorção da base (HCO3-) pelo túbulo proximal leva à acidose metabólica, com a bioquímica do sangue a sugerir uma reduzida capacidade de ligação ao dióxido de carbono (T-CO2), frequentemente combinada com hipocalemia e hipercloremia. Ao contrário da acidose tubular distal, as pedras nos rins são raras nestes doentes.
6. hiporicemia; reabsorção de ácido úrico deficiente no túbulo proximal, resultando em ácido úrico sanguíneo inferior ao normal; ou nenhum aumento significativo do ácido úrico sanguíneo na presença de creatinina elevada.
7. insuficiência renal; na síndrome de Fanconi causada por drogas ou envenenamento por metais pesados, alguns pacientes podem ter uma combinação de insuficiência renal aguda ou crónica. Os doentes com outros tipos de síndrome de Fanconi também podem sofrer de insuficiência renal se a doença continuar a progredir.
8. outras condições: hipocalemia, hiponatraemia, hipovolemia, doença óssea metabólica devido a perturbações do metabolismo do cálcio e do fósforo, hiperparatiroidismo secundário, atraso de desenvolvimento em crianças, etc.
Adquiriu a síndrome de Fanconi
A síndrome de Fanconi adquirida não é invulgar e, de facto, é muito mais comum do que a síndrome de Fanconi hereditária. Zheng Farai et al. no Hospital da Faculdade de Medicina de Pequim observaram 42 pacientes com síndrome de Fanconi, 21 com etiologia idiopática ou desconhecida, 8 com nefrite intersticial crónica (relacionada com drogas) e 5 com síndrome de dessecação. As etiologias mais importantes foram 1) toxicidade das drogas: ácido aristolóquico (guanxi, guanxi, cianogénico, etc.), antibióticos aminoglicosídeos, cisplatina, isofosfamida, valproato de sódio, adefovir, cidofovir, ranitidina, sulforafano de sódio, lisina, ácido yohimbe; 2) proteinemia anormal devida a doenças neoplásicas: mieloma múltiplo, proteína de cadeia leve, amiloidose; 3) toxicidade de metais pesados: crómio, envenenamento por chumbo; 4) factores imunitários: síndrome da seca ou alergia a drogas, etc.
A nefropatia do ácido aristolóquico é uma das causas importantes da síndrome de Fanconi na China. Hu Weixin do Hospital Geral de Nanjing da Região Militar de Nanjing observou 20 casos de nefropatia por ácido aristolóquico devido ao uso de guanmutong. Quase metade dos pacientes apresentava diferentes graus de síndrome de Fanconi, manifestando-se principalmente como diabetes renal, urina de aminoácidos e insuficiência renal, com maior incidência naqueles que tomavam grandes doses da droga. Além de Guanmutong, outras ervas chinesas como Qing Mu Xiang e Guang Fang Ji também contêm ácido aristolóquico, e alguns medicamentos chineses proprietários contêm as ervas acima referidas (por exemplo, Fen Qing Wu Lin Wan, Guan Xin Su He Wan, Drainage Stone Punch, Gentian Diarrhea Liverpool, etc.), o que também pode levar à síndrome de Fanconi. Na sequência de apelos de nefrologistas, os fabricantes de produtos farmacêuticos domésticos deixaram de utilizar ervas nefrotóxicas como o Guanmutong para fazer medicamentos prontos nos últimos anos, mas ainda há casos em que a doença é causada pelo uso anterior do medicamento.
Síndrome Hereditária de Fanconi
Desordem de acumulação de cistina: uma desordem autossómica recessiva em que o gene causador está localizado no braço curto do cromossoma 17 e é causada pela deposição de cistina nos lisossomas das células. Em humanos normais, as proteínas intracelulares são degradadas dentro dos lisossomas para produzir aminoácidos que são reutilizados, importando-os para o citoplasma através do sistema de transporte de membrana lisossomal. A doença é causada por um transportador de cistina defeituoso dentro do lisossoma, o que permite a acumulação de cistina no lisossoma, perturbando assim a integridade do lisossoma e permitindo a fuga de enzimas lisossómicas para o citosol, conduzindo a uma função deficiente. Dependendo do curso da doença e do nível de cistina intracelular, existem três tipos de cistinose: 1) cistinose benigna ou cistinose adulta, em que os cristais de cistina estão presentes apenas na córnea e medula óssea, com cistina intracelular ligeiramente elevada e sem envolvimento renal; 2) cistinose infantil ou nefrótica, o tipo mais comum, em que os níveis de cistina intracelular estão marcadamente elevados e o envolvimento renal ocorre na infância (geralmente aos 7-12 meses de idade). Manifestações incluem síndrome de Fanconi, raquitismo e retardamento do crescimento. Os depósitos renais de cálcio são comuns, mas os cálculos renais raramente ocorrem. Normalmente progride para a uremia antes da puberdade. A fotofobia é um sintoma comum nas crianças, muitas vezes piorando gradualmente, e podem ocorrer distúrbios visuais e cegueira. A presença de cristais na córnea sobre a lâmpada cortada apoia fortemente este diagnóstico. A biopsia patológica revela cristais intracelulares de cistina nos túbulos renais e no epitélio intestinal, e cristais refractários em microscopia de luz polarizada. Os cristais intracelulares de cistina podem ser vistos em microscopia electrónica, resultando nas “células escuras” únicas desta doença.
Síndrome de Lowe: também conhecida como síndrome oculo-cerebral-renal, esta é uma doença recessiva ligada ao X. Caracteriza-se por cataratas congénitas (bilaterais) com glaucoma congénito, deficiência visual grave, nistagmo e fotofobia; atraso mental, tónus muscular baixo e reflexos tendinosos reduzidos ou ausentes; disfunção tubular renal: aminoacúria, fosfatúria, bicarbonatúria, acidose tubular renal, e excreção urinária de lisina e tirosina. As fases tardias podem levar à insuficiência renal.
Hepatomegalia (doença de Wilson): uma rara desordem autossómica recessiva metabólica com o gene causador localizado em 13q14-21, caracterizada por um defeito na cianina de cobre plasmática (ceruloplasmina). As cianobactérias defeituosas do cobre desempenham um papel importante na desintoxicação e armazenamento do cobre, bem como no metabolismo do ferro. As cianobactérias defeituosas do cobre levam à deposição de grandes quantidades de cobre no fígado, cérebro, córnea e túbulos renais, causando os sintomas correspondentes: a deposição de cobre no cérebro e fígado causa sintomas neurológicos extrapiramidais e cirrose, enquanto que a deposição de cobre na córnea causa o anel Kayser-Fleischer. Os depósitos de cobre nos túbulos renais proximais e distais podem estar associados à perda de bicarbonato e depósitos renais de cálcio com hipercalciúria, acidose tubular, calcificação renal, e cálculos renais.
(iv) Intolerância hereditária à frutose: um distúrbio autossómico recessivo. É causada pela falta de fructose 1-fosfato aldolase nos tecidos hepáticos e renais ou uma diminuição da actividade da frutose 1,6-difosfato aldolase, o que impede a clivagem da frutose 1-fosfato e permite a sua acumulação nas células. As baixas doses contínuas de frutose podem levar a um crescimento anormal, hepatomegalia, icterícia, cirrose e calcificação renal. Grandes entradas de frutose podem produzir a síndrome de Fanconi, que se resolve completamente após alguns dias ou semanas de descontinuação da frutose.
Tirosinemia: é causada pela falta da enzima oxidase de ácido hidroxifenilpirúvico (ácido hidroxilfenil purúvico
Isto é uma anormalidade no metabolismo da tirosina devido à falta de oxidase de ácido hidroxifenil purúvico. Caracteriza-se por aumentos significativos de tirosina sanguínea, fenilalanina, metionina e alanina, com pouco aumento de outros aminoácidos. Tirosina, fenilalanina, metionina e p-hidroxifenil piruvato são excretados na urina, e os metabolitos de ácido fenólico do ácido p-hidroxifenilacético também são aumentados. Existem dois tipos clínicos: a tirosinemia de tipo I, que é a hipertirosinemia transitória. O tipo II caracteriza-se por hipertirosinemia persistente, que continua a progredir, com atraso mental grave, anomalias cutâneas, cataratas e crescimento lento sem danos hepáticos ou renais significativos, e com actividade normal de oxidase p-hidroxifenilpiruvada.
(vi) Deficiência de citocromo C oxidase: causa a síndrome de Fanconi, que se deve a uma deficiência desta enzima nas mitocôndrias das células epiteliais tubulares renais, resultando numa síntese deficiente de ATP e fosforilação oxidativa na cadeia de transporte de electrões. Os doentes com esta síndrome, que se desenvolve mais frequentemente entre 11 e 13 semanas após o nascimento, apresentam miopatia mitocondrial, acidose láctica e disfunção tubular renal, tais como glicosúria nefrogénica, aminoácidosúria e fosfatúria.
(7) Plasmacitose (mieloma múltiplo, amiloidose, etc.): Na plasmocitose, um aumento anormal das proteínas de cadeia ligeira (κ ou λ proteínas de cadeia) causa danos nas células epiteliais tubulares renais resultando na síndrome de Fanconi. Pode haver manifestações de insuficiência tubular tais como glicosúria renal, aminoácidosúria, fosfatidúria, uremia nefrogénica e acidose tubular. Caracterizado pela presença de proteínas monoclonais no sangue e na urina, onde o mieloma múltiplo pode apresentar dores ósseas, fadiga, anemia e fracturas patológicas.
(8) Síndrome de Fanconi causada por drogas ou outras substâncias tóxicas: Os antibióticos aminoglicosídeos podem danificar os túbulos renais que conduzem a esta doença, o que pode levar à insuficiência renal aguda em casos graves. As tetraciclinas expiradas podem causar a síndrome de Fanconi devido à nefrotoxicidade dos seus produtos de degradação. Caracteriza-se por miopatia, vertigem, acidose, poliúria e hipocalemia. Embora a recuperação seja possível após a descontinuação do medicamento, o curso da doença pode durar mais de 2 anos em alguns casos.
9 Outros: síndrome da seca, glomerulosclerose segmentar focal, nefropatia membranosa, nefrite intersticial, etc.
Síndrome idiopática de Fanconi
Alguns pacientes não têm uma causa clara e são referidos como idiopáticos (ou seja, causa desconhecida). É na sua maioria disseminada e pode ser administrada em famílias, mas não é uma doença específica, como descrito acima.
Diagnóstico
O diagnóstico é feito pela presença das seguintes características clássicas: glicosúria nefrogénica, aminoácidosúria e fosfatiduria, sendo as três consideradas como síndrome de Fanconi completa, enquanto a presença de apenas duas é denominada síndrome de Fanconi incompleta. Deve ser dada mais atenção às causas secundárias e à presença de um historial familiar da doença.
Diagnóstico diferencial
1. síndrome de Fanconi infantil: deve ser dada atenção à sua diferenciação de outras causas de acidose tubular proximal, raquitismo ou doença metabólica congénita;
2. na síndrome de Fanconi adulto, deve ser dada atenção à presença de causas específicas como drogas, envenenamento por metais pesados, tumores, imunidade, etc.
Princípios de tratamento
1. tratamento etiológico: a síndrome secundária de Fanconi deve ser tratada para a doença subjacente. Parar o uso de substâncias ou drogas tóxicas e nocivas, doença de Wilson ou envenenamento por metais pesados pode ser dado tratamento sintomático. As doenças metabólicas genéticas reduzem a deposição de toxinas metabólicas e mitigam os danos nos túbulos renais através do controlo da dieta. Para distúrbios de armazenamento de cistina, deve ser dada uma dieta baixa de cistina e tratamento sintomático. A doença óssea pode ser tratada com vitamina D
250.000 a 500.000 U ou vitamina D3 2000 a 1000 U.
2. tratamento sintomático
(1) Correcção da acidose: suplemento com álcali em função da perda de bicarbonato, 2-10 mmol/(kg-d), bicarbonato, citrato, lactato, etc., pode ser utilizado, em doses divididas 4-5 vezes por dia, para normalizar o nível de bicarbonato sanguíneo. A suplementação com sódio pode agravar a hipocalemia e deve ser monitorizada; para aqueles com hipocalemia existente é aconselhável suplementar o potássio com 2-4 mmol/(kg-d) ao mesmo tempo. Se a quantidade de álcali for demasiado grande para o doente tolerar, pode-se adicionar hidroclorotiazida (dihidrocortisona) 2-3mg/(kg-d), que pode encolher o líquido extracelular e promover a reabsorção do bicarbonato, mas deve-se ter o cuidado de evitar que a taxa de filtração glomerular diminua.
(2) Correcção da hipovolemia: A síndrome de Fanconi resulta frequentemente em desidratação devido à poliúria. Para além do tratamento da causa, os fluidos contendo sal (incluindo sódio, potássio, cálcio, etc.) devem ser reabastecidos, quer oralmente, a intervalos regulares, com adições temporárias se necessário.
(3) Correcção da hipofosfatemia: aplicar diariamente fosfato neutro 1 a 3g em 5 doses divididas. A dose pode ser reduzida se houver diarreia ou desconforto abdominal. Note-se que a suplementação com fósforo pode agravar a hipocalcemia e a doença óssea, pelo que deve ser combinada com vitamina D 5000 U diariamente ou 1,25(OH)2D3 0,25 a 0,5 μg diariamente.
Começar com uma pequena quantidade e aumentar gradualmente para uma dose completa. Para prevenir a calcificação renal, a excreção urinária de cálcio deve ser monitorizada a um padrão não superior a 0,6g por dia.
(4) Hiporicemia, aminoacúria e proteinúria geralmente não requerem tratamento.
(5) A insuficiência renal deve ser tratada com diálise ou transplante renal.
Prognóstico
Em casos secundários a drogas e envenenamento, a condição pode melhorar em diferentes graus com a remoção precoce da causa. No entanto, em casos de doença congénita, a doença continua frequentemente a progredir e alguns doentes entram em uremia.
Prevenção
Evitar o abuso de drogas e a exposição a toxinas. Para a síndrome hereditária de Fanconi, o diagnóstico pré-natal e a eugenia devem ser utilizados sempre que possível.
Referência.
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