As malformações cardiovasculares ocorrem principalmente como resultado de factores genéticos e ambientais e das suas interacções. Os factores intrínsecos são principalmente genéticos, com um único gene e anomalias cromossómicas que causam cerca de 15% de todas as anomalias cardíacas congénitas. Por exemplo, cerca de 40% das crianças com trissomia do cromossomo 21, ou dismorfismo congénito, têm uma combinação de malformações cardiovasculares, sendo os defeitos do septo atrial os mais comuns. A síndrome de Marfan está associada ao gene Fibrillin; a estenose supra-aórtica pode estar associada a mutações no gene Elastin. Os factores externos mais importantes são (1) infecções intra-uterinas, especialmente infecções virais como rubéola, gripe, papeira e coxsackievírus no início da gravidez; (2) exposição materna a altos níveis de radiação ou drogas (por exemplo, drogas anticancerígenas, antiepilépticas, etc.); (3) doenças metabólicas (por exemplo, diabetes, hipercalcemia); (4) abuso de álcool e drogas no início da gravidez; (5) doenças crónicas que causam hipoxia intra-uterina. doenças crónicas que causam hipoxia intra-uterina. Embora as causas das doenças cardíacas congénitas ainda não sejam totalmente compreendidas, é importante reforçar os cuidados de saúde das mulheres grávidas, especialmente nas fases iniciais da gravidez, ou seja, durante os primeiros três meses de gravidez, para prevenir doenças virais como a rubéola e a gripe e evitar a exposição a factores de alto risco associados ao desenvolvimento de doenças cardíacas congénitas.