A fluoxetina pode geralmente ser tomada sem contra-indicações quando se atinge depressão ligeira e depressão refratária. Clinicamente a depressão caracteriza-se por três características principais: humor depressivo significativo, pensamento lento e movimento lento, duas das quais são normalmente encontradas para serem diagnosticadas como depressão ligeira. A depressão refratária é definida como depressão mal tratada ou mal tolerada com antidepressivos tricíclicos, sertralina, etc., e que pode depois ser tratada com fluoxetina. O humor negativo manifestado pela depressão está intimamente relacionado com uma deficiência de 5-hidroxitriptamina no cérebro. A fluoxetina é um inibidor da recaptação de 5-hidroxitriptamina e o seu efeito antidepressivo reflecte-se principalmente na sua capacidade de se ligar a alguns dos receptores de 5-hidroxitriptamina, reduzindo a “reciclagem” da 5-hidroxitriptamina, aumentando assim a sua concentração e aliviando os sintomas da deficiência de 5-hidroxitriptamina, e finalmente alcançando efeitos antidepressivos. A fluoxetina é uma droga psicotrópica receitada, pelo que deve consultar um psiquiatra antes de a tomar, e tomá-la sob a sua supervisão para evitar automedicação, aumento de dose, diminuição ou descontinuação, o que pode causar efeitos secundários tais como náuseas, vómitos, dores, erupções cutâneas, etc. Além disso, a toma de antidepressivos como a fluoxetina por si só não controla completamente a progressão da depressão, mas também requer uma combinação de tratamentos como a psicoterapia, que é relativamente mais eficaz. Há também alguns doentes para os quais a fluoxetina não é adequada, tais como aqueles com histórico de epilepsia, distúrbio bipolar, doença cardíaca aguda, tendências a sangramento, ou depressão com tendências suicidas, especialmente mulheres durante a gravidez, amamentação ou crianças, que têm condições depressivas e precisam de ser mais cautelosos ao usar a medicação.