A LPA/SDRA é uma inflamação não específica dos pulmões secundária a várias causas primárias e pode ser dividida em duas categorias, lesões directas e indirectas, dependendo da natureza da lesão. As principais causas de lesões directas são pneumonia e aspiração, enquanto que as lesões indirectas se devem principalmente a infecções sistémicas, traumas e várias outras doenças. Infelizmente, não foi identificada nenhuma terapia medicamentosa que tenha sido provada pelo RCT como sendo completamente eficaz para a LPA/SDRA. I. Medicação local para os pulmões 1. terapia de suplementação de substância activa de superfície alveolar Na LPA, a complacência pulmonar diminui e a função da substância activa de superfície alveolar é diminuída. Em 1996, Auzueto et al. relataram a utilização de uma substância activa de superfície alveolar sem proteínas (Exosurf®, palmitoyl fosfato) em 725 doentes com SDRA. Em 2003 Spragg et al. relataram um grande RCT de substância activa de superfície alveolar sintética (Venticule®) contendo proteína C activa de superfície alveolar recombinante administrada intratraquealmente a 448 pacientes com SDRA e descobriram que, embora o medicamento fosse seguro de usar, não houve uma diminuição significativa na sobrevivência em 28 dias. Contudo, não houve uma redução significativa na sobrevivência de 28 dias. Um ensaio clínico de fase III de substância activa alveolar de superfície (Infasurf®) derivado do fluido de lavagem alveolar de vitelos em recém-nascidos, bebés e doentes jovens com SDRA descobriu que o medicamento melhorou a oxigenação e reduziu a morbilidade e mortalidade, e que é necessário no futuro uma TCR multicêntrica da composição, método de administração, dose e duração da substância activa alveolar de superfície. e a partir daí indicações, recomenda-se que o medicamento possa ser aplicado no momento. 2. nenhuma terapia de inalação em concentrações de 5 a 80 ppm pode corrigir o desequilíbrio ventilação pulmonar/fluxo sanguíneo e melhorar a oxigenação através da diástole selectiva da artéria pulmonar. Além disso, tem sido sugerido que se espera que desempenhe um papel no tratamento da insuficiência cardíaca direita devido a uma diminuição da resistência vascular pulmonar. Pequenos estudos também relataram que a aplicação intravenosa de bismesilato de almitrina, um vasoconstritor pulmonar selectivo, em combinação com NO inalado, melhora estes parâmetros em doentes com SDRA. No entanto, grandes ensaios clínicos das fases II e III descobriram que embora o NO inalado a 5 ppm melhorasse a oxigenação, não houve redução na morbilidade e mortalidade ou na duração da ventilação mecânica. Além disso, NO não é aprovado como medicamento no Japão, pelo que não pode ser utilizado de forma ligeira e requer a aprovação do comité de ética hospitalar. Em conclusão, espera-se que o NO melhore transitoriamente a oxigenação e possa ser utilizado como terapia de resgate para a hipoxemia intratável, mas não como terapia padrão para todos os doentes com SDRA. A ventilação parcial de líquidos (PLV), um fluido biologicamente estável com uma alta afinidade para o oxigénio chamado perfluorocarbono (PFC), tem recebido muita atenção como alternativa ao sangue. Nos primeiros tempos, o PFC era frequentemente injectado nos vasos sanguíneos, mais tarde era normalmente injectado na traqueia para troca de fluidos (ou seja, injectar e expelir repetidamente PFC oxigenado na traqueia), enquanto o PLV, em que parte do PFC é injectado na traqueia e combinado com a gestão da ventilação mecânica convencional, tornou-se clinicamente popular por ser simples, seguro e prático. Um RCT multicêntrico sobre esta terapia tem sido conduzido desde 1997, mas a sua eficácia ainda não foi provada. Os resultados publicados em 2006 de um RCT multicêntrico de 301 casos de SDRA em 56 instituições sugerem que um grupo de controlo com um volume corrente de 10 ml/kg (107 casos), um grupo PLV de pequeno volume corrente com 10 ml/kg PFC (99 casos) e um grupo PLV de grande volume corrente com 20 ml/kg PFC As taxas de morbidade e mortalidade foram de 15% 26,3% e 19,1% no grupo do VPP (105 casos) com um grande volume corrente de PFC. As taxas de morbidade e mortalidade de VPP em ambos os grupos foram superiores às do grupo de controlo, e a duração da ventilação mecânica foi também prolongada, com uma incidência crescente de complicações como pneumotórax, hipoxemia e hipotensão, sugerindo que o VPP era ineficaz. 4. outras terapias inalatórias Prostaglandina E1 (PGE1) e Prostaglandina I1 (PGI1) têm sido utilizadas em terapia inalatória devido aos seus potentes efeitos vasodilatadores pulmonares, e também têm sido utilizadas em combinação com NO terapia inalatória, mas sem eficácia significativa e sem que tenha sido realizada uma RCT multicêntrica de terapia inalatória. O estudo baseia-se na hipótese de que o prognóstico é melhorado através da remoção activa da água extra-alveolar dos pulmões desde uma fase inicial, e que a inalação de um agonista beta promove a depuração. Agentes sistémicos1 Há muito que se pensa que os glicocorticóides têm uma variedade de efeitos, incluindo anti-inflamatórios, que podem inibir a inflamação e a fibrose e assim melhorar as lesões pulmonares, e têm sido objecto de numerosos ensaios clínicos. Na segunda metade da década de 1980, foram realizados vários TCR sobre terapia hormonal de altas doses na SDRA precoce, mas a eficácia destas terapias hormonais foi descartada quando foi relatado que o prognóstico dos doentes com SDRA não melhorou, mas sim aumentou a mortalidade devido a uma maior probabilidade de infecção. Estes estudos têm sido a base de críticas à metilprednisolona 1,0g cada 6 horas para um total de 4 doses; a terapia de choque hormonal de altas doses com metilprednisolona 1,0g/d durante 3 dias é também largamente utilizada em clínicas japonesas como estrutura básica. Esta terapia não foi confirmada pelos RCT e, portanto, não pode ser positivamente recomendada, mas não nega a sua eficácia na SDRA devido a embolia gorda, pneumonia por Pneumocystis carinii, etc. Por outro lado, Meduri et al. encontraram hormonas eficazes na fibrose na SDRA avançada. Meduri et al. administraram 2 mg/kg de metilprednisolona durante um período de tempo prolongado (até 32 dias) após 7 dias após o início da fibrose em doentes com SDRA, com o objectivo de prevenir a fibrose e depois reduziram a dose. Com base nos resultados deste estudo, a ARDS Net realizou uma TCAR multicêntrica com um total de 180 pacientes com SDRA em metilprednisolona, mas a sobrevivência não melhorou aos 60 e 180 dias e a duração da ventilação mecânica foi prolongada, tornando a eficácia da terapia hormonal contínua para SDRA avançada céptica e não recomendada neste momento. A Surviving Systemic Infections Campaign (SSC) aceita os resultados de Annane et al. e recomenda 200-300 hidrocortisona (Classe C) para pacientes com infecções sistémicas que tenham um teste de estimulação ACTH negativo. No entanto, o ensaio CORTICUS (terapia com corticosteróides de choque séptico), recentemente concluído em grande escala e multicêntrico, gerido pela Sociedade Europeia de Medicina Crítica, também não conseguiu encontrar a sua eficácia. Os antioxidantesAntioxidantes devem inibir a actividade das espécies reactivas de oxigénio. Do ponto de vista fisiopatológico da SDRA, os antioxidantes há muito que são considerados como agentes terapêuticos potencialmente eficazes. Relatórios clínicos têm sugerido que o ketoconazol, um agente antifúngico imidazol com efeitos inibidores da síntese de tromboxano, tem o potencial de impedir o desenvolvimento da SDRA. Consequentemente, a ARDS Net realizou uma grande TCAR multicêntrica que deverá incluir 800 pacientes com SDRA, mas a observação dos resultados do tratamento numa coorte encenada de 234 pacientes não revelou qualquer melhoria na função pulmonar ou na sobrevivência de 28 dias. Os antioxidantes N-acetilsisteína e prociteína eram anteriormente considerados eficazes na SDRA, mas não foi encontrada qualquer melhoria na sobrevivência por um pequeno RCT. Do mesmo modo, a lisofilina antioxidante, que se verificou inibir a expressão de citocinas inflamatórias em estudos com animais, também foi considerada ineficaz em 235 pacientes com SDRA como resultado de um grande RCT multicêntrico pela Rede SDRA em 1998. 3. espera-se que inibidores de múltiplas enzimas como o mesilato de ustekin e gabexate reduzam a lesão pulmonar devido à sua capacidade de inibir a libertação de elastase neutrofílica das células polimorfonucleares activadas e os seus efeitos anticoagulantes. Há uma tendência para que estes medicamentos sejam amplamente utilizados no Japão, e tanto os estudos com animais como a experiência clínica sugerem que têm um efeito inibidor sobre a lesão pulmonar aguda, mas não há provas de eficácia clínica sem um RCT multicêntrico. Além disso, existem problemas com a cobertura destes medicamentos em termos de seguro de saúde, e devem ser tomadas medidas apropriadas o mais rapidamente possível. Por outro lado, o sevelestat, um inibidor específico de elastase neutrofílica, foi considerado eficaz em numerosos estudos com animais, incluindo pós-administração. O mecanismo de acção do sevelestat é a inibição da acumulação de neutrófilos no pulmão e a destruição do tecido pulmonar por elastase neutrofílica, e como resultado, um RCT fase III no Japão encontrou eficácia na redução da duração da ventilação mecânica e da estadia na UCI. No entanto, um RCT multicêntrico de 487 doentes com SDRA realizado na Europa e nos Estados Unidos concluiu que o grupo de tratamento sevelamerestat não conduziu a melhorias nos dias de retirada e na morbilidade e mortalidade. Devido aos resultados opostos destes dois grandes RCT, o medicamento continua a ser utilizado apenas na Alemanha e na Coreia. Um seguimento pós-comercialização do sevelamer está agora em curso, mas não se chegou a uma conclusão consensual sobre se o sevelamer melhora o prognóstico dos pacientes com SDRA. 4. os anticoagulantes diminuíram as concentrações sanguíneas de proteína C activada na maioria dos doentes com infecções graves, e o prognóstico está significativamente correlacionado com as suas concentrações sanguíneas. Isto deve-se ao facto de que as citocinas inflamatórias causadas por infecção sistémica podem inibir a activação da proteína C por tromboxano, por exemplo. A proteína C activada não só é antitrombótica e promove a fibrinólise, como também tem uma variedade de funções, incluindo a anti-inflamatória. Um grande RCT multicêntrico fase III de proteína C activada recombinante em até 1.690 pacientes com infecções graves nos EUA descobriu que uma gota contínua de proteína C activada recombinante durante 96 horas reduziu a taxa de mortalidade em 28 dias. Na altura do início, 75% de todos os indivíduos do estudo eram ventilados mecanicamente, possivelmente devido a lesão pulmonar aguda (o diagnóstico de LPA/SDRA não foi claro neste estudo), sugerindo que a proteína C activada também pode ser eficaz na SDRA. Outros agentes tais como agentes antitrombina III, heparina, tromboxano e inibidores da via do factor tecidual (TFPI) também parecem ser esperados como eficazes pelo seu mecanismo de acção, mas a sua eficácia não foi confirmada pelo RCT e não é por isso fortemente recomendada neste momento. 5. espera-se que a administração intravenosa de prostaglandinas por aplicação intravenosa do vasodilatador não selectivo PGE1 seja de interesse, mas não foi encontrada nenhuma eficácia significativa. A eficácia do PGE1 intravenoso foi desacreditada na segunda metade da década de 1980. Verificou-se que um RCT aplicando uma preparação de PGE1 microlipossoma (à base de lipossomas) produzia uma melhoria transitória na oxigenação mas não tinha qualquer efeito na sobrevivência a longo prazo, e o ensaio foi interrompido em 350 casos. Um RCT multicêntrico europeu subsequente concluiu também que não melhorou o prognóstico e, por conseguinte, não recomendou o PG intravenoso. 6. A imunoterapia e outras imunoterapias para infecções sistémicas foram estudadas mas interrompidas, uma vez que a maioria foi ineficaz. Não foram realizados estudos sobre imunoterapia para a LPA/SDRA. No Japão, as colunas de adsorção de polimixina B têm sido utilizadas clinicamente com o objectivo de adsorver endotoxina, mas a sua eficácia na SDRA devido a infecções sistémicas é desconhecida. Uma visão geral das principais terapias farmacológicas para a LPA/SDRA foi dada acima. No Japão, a prática habitual para o tratamento farmacológico da LPA/SDRA, incluindo o mau prognóstico, é que os clínicos apliquem um grande número de “medicamentos que podem ser eficazes apesar da sua eficácia incerta” com base na sua própria experiência, e estes medicamentos precisam de ser reexaminados. Além disso, é necessário diferenciar entre os medicamentos que actuam directamente nos pulmões e os que tratam infecções sistémicas, e espera-se que mais investigação nesta área seja levada a cabo no futuro.