Os pacientes com diabetes mellitus podem sofrer de uma capacidade reprodutiva prejudicada devido a níveis heterogéneos de insulina e/ou um controlo glicémico deficiente no organismo, o que pode levar à desregulação da secreção hormonal no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, ao recrutamento folicular anormal e ao desenvolvimento de ovos. 1. hipogonadismo hipogonadotrópico Em diabéticos insulinodeficientes, baixos níveis de insulina podem levar a uma diminuição da expressão da proteína bisspeptina hipotalâmica. Uma vez que a kisspeptina tem um papel na estimulação da secreção da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH), a deficiência de insulina pode levar a uma diminuição da secreção de GnRH, que por sua vez leva a uma falta de secreção de foliculopoietina/hormona alucinógena (FSH/LH), resultando num hipogonadismo hipogonadotrófico. A suplementação com insulina exógena pode corrigir esta anomalia do nível hormonal. Em pacientes diabéticos que requerem injecções subcutâneas de insulina, os níveis de insulina nos tecidos periféricos são mais elevados do que no estado fisiológico devido à entrada directa de insulina exógena na circulação do corpo sem o efeito de depuração do fígado. Além disso, alguns pacientes com diabetes tipo 2 ou tolerância anormal à glicose têm níveis elevados de insulina endógena devido à resistência à insulina. Estas duas causas de níveis elevados de insulina endógena e exógena podem, em primeiro lugar, promover a secreção de testosterona e androstenediona pelas células da membrana folicular levando à hiperandrogenemia; em segundo lugar, o efeito combinado da insulina e FSH pode estimular a secreção de estrogénio pelas células de granulosa, promovendo o recrutamento e crescimento folicular e a manifestação de ovários policísticos. Ao contrário da síndrome dos ovários policísticos não diabéticos, a insulina pode promover a maturação folicular em concertação com as gonadotrofinas. Por um lado, a hiperglicemia conduz a um aumento dos produtos finais da glicosilação tardia e dos seus receptores, o que pode afectar o desenvolvimento dos ovos, resultando na apoptose dos ovos e numa diminuição da função de reserva ovárica. Por outro lado, a glucotoxicidade exacerba a resistência à insulina, resultando numa secreção endógena excessiva de insulina ou num aumento da dosagem exógena de insulina, expondo assim o ovário a um ambiente hiperinsulinémico.