Para além do nome específico da classificação do tumor, o tamanho do tumor, a limpeza da excisão de cada margem, a localização e número de metástases linfonodais e a presença de infiltração nos vasos linfáticos vasculares e outros tecidos, existem também importantes indicadores imunológicos que podem indicar o prognóstico, que podem ser analisados para orientar o tratamento e estimar o prognóstico.
Os receptores de estrogénio, positivos indicam um melhor prognóstico do que os doentes negativos, quanto mais sinais positivos, melhor.
PR: Receptor de progesterona, positivo sugere um prognóstico melhor do que o dos pacientes negativos.
As ER e PR estão presentes nas células epiteliais mamárias normais. quando as células se tornam cancerosas, as ER e PR estão parcial e completamente ausentes. Se as ER e/ou PR ainda estiverem presentes, o crescimento e proliferação da célula do cancro da mama ainda é regulado pelo controlo endócrino e é chamado cancro da mama dependente de hormonas; se as ER e/ou PR estiverem ausentes, o crescimento e proliferação da célula do cancro da mama já não é regulado pelo controlo endócrino e é chamado cancro da mama não dependente de hormonas.
O prognóstico é melhor se ambos forem positivos, por exemplo, se um for positivo e outro negativo, o estrogénio-positivo é melhor do que o progestógeno-positivo. Um prognóstico negativo para ambos não é bom. Os casos positivos podem ser tratados com terapia endócrina pós-operatória ou pré-operatória.
Her-2 (CerbB-2): receptor 2 do factor de crescimento epidérmico humano, um proto-oncogene. A sua superexpressão, ou seja, a presença de um sinal de mais, indica que o doente tem um mau prognóstico. Também sugere que os pacientes são propensos a metástases dos gânglios linfáticos axilares e podem ser deficientes em ambos os receptores hormonais. A sua expressão correlaciona-se positivamente com o grau de cancro da mama, metástase linfonodal e fase clínica, e quanto maior for a taxa de expressão, pior será o prognóstico. No entanto, aqueles com dois ou mais sinais positivos no teste do peixe têm o potencial para uma terapia biologicamente orientada. Isto significa a utilização de trastuzumab (Herceptina).
Todos estes três são pacientes negativos e são agora medicamente conhecidos como cancro da mama “triplo negativo”, que tem um prognóstico relativamente pobre e carece de tratamento medicamentoso.
E-Cadherin: E-Cadherin é uma das isoformas da proteína transmembrana da família das moléculas da proteína de adesão do cálcio, que se concentra nas junções aderentes e desempenha um papel importante na manutenção da integridade, polaridade, morfologia e histologia do epitélio. A sua elevada expressão indica um bom prognóstico.
Índice Ki-67: um antigénio proliferativo que responde à proliferação celular, a sua expressão está associada ao desenvolvimento e progressão do cancro da mama e é um factor de mau prognóstico. Quanto maior for o valor, pior será o prognóstico.
P53: Um gene supressor de tumores, mutações nas quais indicam um mau prognóstico; as células cancerosas da mama com uma elevada taxa de mutações P53 são altamente proliferativas, mal diferenciadas, altamente malignas, agressivas e têm uma elevada taxa de metástases nos gânglios linfáticos.
CK5/6: Uma proteína citoqueratina com uma taxa de expressão mais elevada, com grau histológico e fase tumoral mais elevados, com um prognóstico global positivo.
EGFR: Receptor do factor de crescimento epidérmico. Quanto mais elevado for o grau histológico e quanto mais elevado for o estágio do tumor, maior será a taxa de expressão, e o prognóstico global positivo.
VEGF: Vascular Endotelial Endothelial Growth Factor, alta expressão indica mau prognóstico.
TOP-II: DNA topoisomerase II, alta expressão indica elevada proliferação de tumores e malignidade.
PCNA: antigénio nuclear celular proliferante, positivo para mau prognóstico.
P170: um gene de resistência a múltiplas drogas cuja sobreexpressão é prejudicial ao tratamento.
nm23: nm23, também conhecido como oncogene anti-metastático, é um oncogene cujo produto é uma proteína constituída por 152 aminoácidos com um elevado grau de homologia à sequência de aminoácidos do difosfato quinase de nucleósido (NDPK). Existem 2 isoformas do gene humano nm23: nm23H1 e nm23H2, que partilham 88% da homologia, estando nm23H1 mais estreitamente associado ao prognóstico do cancro da mama.
A proteína nm23 funciona como um NDPK, regulando a motilidade celular influenciando a agregação de microtubos e exercendo uma regulação negativa ao afectar a sinalização da proteína G, inibindo assim a metástase tumoral. No entanto, a sua acção não depende da actividade da NDPK. Alguns resultados experimentais sugerem que é o nível de expressão de nm23NDPK e não a actividade NDPK que está associada ao potencial metastásico.
nm23 é um indicador de prognóstico independente, e a sua expressão é independente da idade, tamanho do tumor, ER, PR e C-erbB-2, e está significativamente associada ao estado de metástase linfonodal, estadiamento histológico, graduação e estádio clínico. nm23 os expulsores altos têm um prognóstico significativamente melhor do que os expulsores baixos. nm23 os cancros mamários reduzidos são menos diferenciados, têm baixos níveis de expressão ER, e têm frequentemente metástases linfonodais e um mau prognóstico O prognóstico é pobre.
Durante a progressão do cancro da mama, os níveis de expressão nm23 diminuem. A detecção de nm23 pode melhorar o resultado do tratamento através do rastreio de potenciais metástases à distância em doentes com gânglios linfáticos axilares positivos e tendências potencialmente metastáticas elevadas em doentes com gânglios linfáticos axilares negativos para um tratamento profilático adequado.
Her-1: semelhante a Her-2 acima, pouco positivo.
Ploidia de ADN: a aneuploidia prevê a tumourigénese.
CD44V6: uma proteína cuja alta expressão sugere um mau prognóstico.
Ck14, Ck17 e CK7: têm normas de referência semelhantes às anteriores Ck5/6.
Bcl-2: é um gene supressor da apoptose, a sua expressão positiva sugere um elevado grau de graduação do tumor e poucas metástases linfonodais.
PS2: A PS2 pode ser mais útil que os ensaios de ER na previsão da resposta à terapia endócrina, e a expressão PS2 é o melhor indicador da resposta à terapia endócrina no cancro da mama.
P63: O próprio gene P63 é um oncogene e o P63 desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro da mama; os testes podem fornecer a base teórica necessária para o diagnóstico precoce, o tratamento atempado e o prognóstico do cancro da mama.
Calponina: Nos grupos normais, hiperplásicos e hiperplasia atípica da mama, quase todas as células mioepiteliais expressaram P63, α-SMA e Calponina, enquanto todas as células epiteliais glandulares foram negativas para os três anticorpos; ajuda a determinar carcinoma infiltrante, carcinoma in situ e hiperplasia atípica.
SMA (smooth muscle actin): A actina muscular lisa é um anticorpo marcador fiável. Desaparece numa progressão gradual de tecido mamário normal, lesões benignas para carcinoma in situ, infiltração precoce e carcinoma invasivo.
Ciclina D1: A alta expressão da ciclina D1 pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro da mama humano. O significado clínico da alta expressão no cancro da mama é que a expressão da ciclina D1 correlaciona-se com o tamanho do tumor, estágio de TNM e metástase do gânglio linfático axilar.
COX-2 (ciclooxigenase-2): A expressão da COX-2 está presente nos tecidos do cancro da mama e pode ser um indicador útil para a avaliação clínica do prognóstico e identificação de doentes com elevado risco de recidiva pós-operatória.
34βE12: Uma citocaratina, a sua expressão correlaciona-se com os indicadores biológicos de malignidade do tumor no cancro da mama. A expressão negativa de 34βE12 nos tecidos do cancro da mama indica mau prognóstico e pode ser usada para determinar a malignidade e o prognóstico do cancro da mama.
Membrana P120: É aberrantemente expressa nos tecidos do cancro da mama e correlaciona-se com a expressão da E-cadherina, que pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro da mama; a membrana P120 está mais estreitamente associada ao desenvolvimento e progressão do carcinoma lobular invasivo.
Laminina: A laminina é uma glicoproteína não colágena que se encontra principalmente na estrutura da lâmina basal, com uma massa molecular relativa de 820 kDa, contendo 13-15% de açúcar, e três subunidades, nomeadamente a cadeia pesada (α cadeia, 400 kDa) e duas cadeias leves, β1 (215 kDa) e β2 (205 kDa). A estrutura é assimétrica e cruciforme, consistindo de um braço longo e três braços curtos similares. Todos os quatro braços têm segmentos em forma de vara e um domínio final globular.
Os braços curtos de β1 e β2 têm dois domínios esféricos, enquanto que o braço curto da cadeia α tem três domínios esféricos, um dos quais se liga ao colagénio tipo IV, o segundo à heparina, e o terceiro aos receptores de superfície celular. São estes locais de ligação separados que permitem ao LN actuar como uma molécula de ponte, mediando a ligação das células à membrana do porão. A principal função do LN é, portanto, actuar como um componente estrutural chave da membrana do porão, formando uma estrutura de rede na superfície da célula e ancorando a célula à membrana do porão.
O LN tem muitos outros papéis, tais como estimular a adesão e a motilidade celular durante o desenvolvimento celular, estimular o crescimento de neuraxis no embrião e promover o recrescimento e a regeneração após lesão neural em animais adultos. Tal como a fibronectina, o LN extracelular afecta o crescimento, migração e diferenciação celular, e desempenha um papel fundamental na migração das células germinais primárias. O LN é também uma grande glicoproteína que, juntamente com o colagénio tipo IV, forma a membrana basal e é o primeiro componente da matriz extracelular a aparecer no embrião em desenvolvimento.
A molécula LN consiste numa corrente pesada (α) e duas correntes leves (β e γ) reticuladas por ligações de bissulfureto, com uma forma cruciforme e três braços curtos consistindo cada um nas sequências N-terminais de três correntes peptídeas. Cada braço curto é composto por duas regiões esféricas e duas regiões de haste curta, enquanto o braço longo também é composto por regiões de haste e regiões esféricas (Fig., modelo estrutural). existem pelo menos oito sítios de ligação celular na molécula LN. Por exemplo, no braço longo perto da região esférica. A cadeia contém a sequência de pentapéptidos IKVAV que se liga às células nervosas e promove o crescimento nervoso.
A sequência de RGD na cadeia murina LNα1 liga-se ao αvβ3 integrin. Sete moléculas de LN foram identificadas com oito subunidades (α1,α2,α3,β1,β2,β3,β3,γ1,γ2), que, ao contrário do FN, são codificadas por oito genes estruturais. lN é uma glicoproteína com alto teor de açúcar (15-28%), com cerca de 50 cadeias de glicoproteínas ligadas ao N, e é a glicoproteína mais complexa conhecida até à data em termos de estrutura de glicoconjugado. É a glicoproteína mais complexa conhecida até à data. Além disso, uma variedade de receptores para LN são reconhecidos e ligados à sua estrutura de glicoproteína.
Ciclina D1: A alta expressão da ciclina D1 pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro da mama humano. O significado clínico da expressão elevada no cancro da mama é que a expressão da ciclina D1 está correlacionada com o tamanho do tumor, estágio de TNM e metástase do gânglio linfático axilar.
VEGF: Factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) A angiogénese desempenha um papel fundamental no crescimento, infiltração e metástase do tumor, que é regulado por uma série de factores promotores e inibidores, um dos mais importantes factores promotores é o VEGF, que é secretado pelas células tumorais durante o crescimento, o seu gene codificador está localizado em 6P21.3 e consiste em 8 exões, devido às diferentes formas de cisalhamento do mRNA Formam-se cinco VEGFs diferentes, contendo 121, 145, 165, 189 e 206 aminoácidos respectivamente, sendo o VEGF165 o mais importante e predominantemente expresso em várias células;
Os VEGF121 e VEGF189 são detectados na maior parte dos tecidos e células VEGF-expressores, enquanto os VEGF145 e VEGF206 são muito raros, sendo o VEGF206 apenas detectado na biblioteca de cDNA do fígado fetal humano. O receptor é um receptor de membrana do tipo proteína quinase de tirosina e é altamente específico.
VEGF é produzido principalmente por células tumorais e, em menor grau, por células intersticiais, e é um indicador de prognóstico independente, independente da idade e do estado da menopausa. É um indicador de prognóstico independente, independente da idade e do estado da menopausa, e correlaciona-se negativamente com ER e PR, e aqueles com alta expressão VEGF são propensos à metástase e recorrência, com mau prognóstico e mau resultado da terapia endócrina e quimioterapia;
Recomenda-se combinar terapia anti-angiogénica com anticorpos monoclonais VEGF, tais como anticorpos monoclonais VEGF para bloquear a ligação a receptores, VEGF recombinante competindo com VEGF para receptores, ligação VEGF a pequenas moléculas de substâncias tóxicas, utilizando tecnologia de ácido nucleico antisense para inibir a expressão VEGF, etc. Anticorpos monoclonais VEGF Avastin e Elitecan.
Foi demonstrado que o VEGF em circulação é um indicador prognóstico, que aqueles com expressão elevada são propensos à recorrência metastática, e que este indicador pode ser utilizado para orientar o tratamento. Na reunião ASCO deste ano, Ghosh et al. relataram que a expressão VEGF era significativamente mais elevada no tecido do cancro da mama do que no estroma e estava associada a uma série de factores de mau prognóstico, com uma expressão VEGF elevada sugerindo um mau prognóstico aos 20 anos de sobrevivência. O aumento da expressão de sobrevivência sugeriu um mau prognóstico para as doentes com cancro da mama.
Traina relatou um estudo do letrozol + VEGF monoclonal anticorpo bevacizumab em doentes com cancro de mama metastásico receptor hormonal, no qual o VEGF foi medido nos tecidos para orientar o tratamento e avaliar a correlação com o resultado.
BRCA1: Os cancros mamários em forma de célula basal são um grupo de cancros mamários de alta qualidade com um mau prognóstico, apresentando tipicamente ER, PR e HER-2 expressão negativa. A incidência é de aproximadamente 15-20% de todas as pacientes com cancro da mama e existe uma forte associação entre a incidência e as mutações no gene BRCA1.
Bcl-2: Os genes supressores da apoptose incluem Bcl-2, Bcl-x1, Bcl-w e mcl-1; os genes pró-apoptose incluem Bcl-xs, Bax, Bad, Bak, Hrk e Bim. Estes dois tipos de substâncias ligam-se um ao outro e inibem-se mutuamente, e a quantidade relativa das mesmas determina frequentemente se ocorre ou não apoptose. Entre a família Bcl-2, a proteína Bcl-2 foi a primeira a ser identificada, isolada e, até agora, bem estudada. Foi demonstrado que está localizado na membrana mitocondrial, no retículo endoplasmático e na membrana nuclear, e tem uma dupla função como canal iónico e proteína de acoplamento, desempenhando um papel fundamental na mediação da via apoptótica.
A proteína Bcl-2 impede a libertação de citocromo C das mitocôndrias regulando o transporte de substâncias dentro e fora do núcleo envolvendo Ca2+ no retículo endoplasmático e a transição de permeabilidade da membrana (PT), impedindo assim a sua interacção com Apaf-1 e procaspase-9, e inibindo finalmente a reacção apoptótica em cascata desencadeada pela caspase-9 e caspase-3. Em conclusão, como um gene anti-apoptótico, o Bcl-2 pode proteger as células da apoptose induzida por estímulos virais e oxidantes. Estudos actuais sugerem que a alta expressão do gene Bcl-2 e das suas proteínas associadas inibe a apoptose e é um factor importante na tumourigénese e resistência às drogas.
CD44v6: CD44v6 é uma proteína transmembrana estreitamente relacionada com o comportamento invasivo e metastático das células cancerosas, mediando não só a adesão das células tumorais à matriz extracelular, mas também participando nas interacções entre células tumorais e entre células tumorais e outras células. CD44v6 actua como um receptor de referência para linfócitos e um receptor principal para hialuronano, capaz de se ligar à matriz extracelular e de se ligar às proteínas citoesqueléticas. Está envolvido na formação de pseudopods celulares, causando alterações morfológicas e móveis nas células, e pode estar directamente envolvido na invasão e metástase de células tumorais.
Pokemon: Pokemon é sobreexpresso numa variedade de tumores humanos. Pokemon actua reprimindo especificamente a transcrição do gene supressor de tumores ARF e as células sem o gene Pokemon não respondem à transformação oncogénica, pelo que este gene desempenha um papel fundamental na tumourigénese.
CD117: CD117 marca geralmente tumores mesenquimais gastrointestinais.
S-100: CgA(-), S-100, SyN(-) são indicadores neuroendócrinos. Negativo indica que não é um carcinoma neuroendócrino.A proteína S-100 é uma proteína de ligação ácida ao cálcio com um peso molecular de 21 000, encontrada principalmente no citosol de astrocitos em vários departamentos do sistema nervoso central, e é nomeada pela sua capacidade de ser 100% solúvel em sulfato de amónio saturado.
A proteína S-100 consiste em duas subunidades, alfa e beta, em três formas diferentes: S-100 ββ (S-100 b) é encontrada principalmente em células gliais e células Schwann, S-100 αα (S-100 a0) é encontrada principalmente em células gliais, e S-100 αβ (S-100 a) é encontrada principalmente em células transversais de músculo, coração e rim. É geralmente aceite que quando as células do sistema nervoso central são feridas, a proteína S-100 sai do citosol para o líquido cefalorraquidiano (LCR) e depois entra no sangue através da barreira hemato-encefálica danificada. Por conseguinte, o aumento da proteína S-100 no LCR e no sangue é um marcador bioquímico específico e sensível de lesão do SNC.
”Triplo cancro da mama negativo” refere-se a doentes com cancro da mama que são negativos para receptor de estrogénio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor de factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2). Por tipagem molecular, os cancros mamários são classificados como: luminal, HER-2(+) e basal. a expressão molecular basal de ER(-)/PR(-)/HER-2(-) corresponde ao triplo cancro da mama negativo e caracteriza-se pela alta expressão de marcadores moleculares epiteliais basais (CK5/6 ou 17, EGFR) e genes relacionados com ER ou ER e baixa expressão dos genes relacionados com o HER-2 ou HER-2.
①ER(-)/HER2(-), CK5/6(+) e/ou EGFR(+).
Não existe uma definição universalmente aceite de carcinoma tipo célula basal, mas existem várias definições de expressão do gene do carcinoma tipo célula basal, como se segue.
(ii) CK5/6(+), caveolin1(+), CAIX(+), p63(+) ou CD117+.
③CK5/6(+) e/ou CK14(+).
(iv) CK5/14(+).
A taxa de sobrevivência de 5 anos deste tipo de cancro da mama é inferior a 15%, sobretudo em doentes jovens pré-menopausa, com uma maior probabilidade de metástases viscerais e metástases cerebrais. A classificação histológica patológica é pobre, na sua maioria de grau 3, com uma elevada proporção de proliferação celular e com mutação p53, e a expressão de c-kit, p53 e EGFR é maioritariamente positiva, tal como os marcadores celulares basais CK5/6 e CK17. O tumor é altamente agressivo, propenso a recidivas locais e metástases distantes, e tem características mais semelhantes às do cancro da mama associado a células basais e ao cancro da mama associado a mutações BRCA1.
O prognóstico do cancro da mama tri-negativo não está fortemente relacionado com o tamanho do tumor e o estado dos gânglios linfáticos. A recorrência é rápida, com um pico de recorrência em 1-3 anos e morte em 5 anos, com uma elevada incidência de metástases cerebrais e um rápido desenvolvimento de metástases distantes que levam à morte. A terapia endócrina e a terapia orientada para o trastuzumab são ineficazes no “cancro da mama triplo negativo” e o tratamento depende da quimioterapia. Em comparação com outros tipos de cancro da mama, o cancro da mama triplo negativo é mais sensível à quimioterapia e à radioterapia, mas o seu prognóstico ainda é pobre, com baixa sobrevivência sem recorrência e sobrevivência global se o tratamento padrão for a norma.
Não existem directrizes de tratamento para o cancro da mama tri-negativo, e o tratamento é geralmente convencional para o mau prognóstico do cancro da mama, com quimioterapia adjuvante pós-operatória com um regime de paclitaxel contendo antraciclina. A quimioterapia neoadjuvante com paclitaxel- e antraciclina contendo quimioterapia neoadjuvante está associada a altas taxas de remissão patológica completa. A utilização de agentes à base de platina em quimioterapia neoadjuvante está a ser investigada.
O cancro da mama metástático triplo negativo está a progredir rapidamente e a quimioterapia paliativa está a ser investigada com os seguintes: estabilizadores microtubulares Paclitaxel, Docetaxel, nab-paclitaxel, ixabepilona; carboplatina/cisplatina; Bevacizumab, Sunitinib, anti-angiogénicos; inibidores EGFR Cetuximab, Erlotinib, etc. Em novos estudos de medicamentos, a ezapirona demonstrou ser mais eficaz em combinação com a capecitabina do que apenas a capecitabina no cancro da mama avançado resistente à antraciclina e ao paclitaxel e no cancro da mama tri-negativo.
A terapia endócrina e a terapia orientada para o trastuzumab são ineficazes no “cancro da mama triplo negativo”, mas algumas doentes com cancro da mama triplo negativo com alta expressão de EGFR, c-Kit, CK5/6, P-cadherin, p53 podem beneficiar de uma terapia orientada. O papel do cetuximab, um anticorpo monoclonal para o EGFR, e do gefitinibe e erlotinibe, inibidores da tirosina quinase do EGFR, no tratamento do cancro da mama tri-negativo está actualmente a ser investigado internacionalmente.
Em muitas pacientes com cancro da mama tri-negativo com supressão ou mutação de BRCA1, o risco de desenvolver cancro da mama é de 82% para as pacientes com supressão ou mutação de BRCA1 e 5% para as pacientes com mutação de BRCA1, devido ao importante papel do BRCA1 na transcrição do mRNA de reparação do ADN e no alinhamento do ciclo celular, e os estudos demonstraram que as pacientes com supressão ou mutação de BRCA1 têm um risco mais elevado de desenvolver cancro da mama. Os pacientes com deficiência ou mutação de BRCA1 são mais eficazes com drogas que perturbam a estrutura química do ADN (por exemplo, agentes alquilantes, platina, mitomicina) e menos eficazes com drogas que actuam na síntese de proteínas de microtubos (por exemplo, paclitaxel, vincristina).
As pacientes com cancro da mama tri-negativo não tiveram uma taxa de recorrência local mais elevada após cirurgia de conservação da mama e radioterapia do que as pacientes com cancro da mama não tri-negativo, ou seja, a taxa de recorrência local do cancro da mama tri-negativo após radioterapia foi semelhante à do cancro da mama não tri-negativo. O cancro da mama triplo negativo é teoricamente eficaz contra os medicamentos tóxicos para o ADN e, portanto, também contra a radioterapia.
Uma ER indica estrogénio. Uma ER(++++) indica que a doença é dependente de hormonas. Quanto mais alto for o nível de estrogénio, melhor será o resultado com terapia endócrina e menor será a probabilidade de recorrência e metástase.
Quanto maior for a expressão de PR (quanto mais sinais mais positivos), menor será a probabilidade de recorrência, metástase e mortalidade. Se tanto as ER como as PR forem positivas, a eficiência da terapia endócrina será superior a 80%. Se tanto as ER como as PR são positivas, a eficiência da terapia endócrina é superior a 80%. Se as ER são positivas e as PR são negativas, a eficiência da terapia endócrina é de apenas cerca de 30%.
C-erbB-2 é um oncogene, quanto mais elevada for a expressão de C-erbB-2 (quanto mais sinais positivos), pior será o prognóstico e mais provável será a sua recorrência e metástase.
Após a quimioterapia ter terminado, por favor siga os conselhos do seu médico de cuidados primários para a terapia endócrina. É importante notar que ao usar medicamentos endócrinos, em primeiro lugar, não os altere facilmente, e em segundo lugar, preste atenção a tomar mais suplementos de cálcio.
É aconselhável fazer exames de seguimento regulares. Após a quimioterapia, é melhor complementar com fitoterapia chinesa para obter melhores resultados.