I. Neuralgia pós-terpética e a sua gestão
O herpes zoster é uma condição clínica comum com uma elevada incidência especialmente em grupos imunocomprometidos e é frequentemente acompanhado de neuralgia de graus variáveis para além das lesões cutâneas. Em alguns doentes, a dor pode durar semanas ou mesmo meses ou anos após o aparecimento das erupções cutâneas. Esta dor persistente é conhecida como “neuralgia pós-terpética” (PHN). Embora os investigadores tenham diferentes definições de PHN, é geralmente aceite que a dor associada ao herpes zoster pode ser dividida em 3 categorias. Dor herpética aguda: dor que ocorre com a erupção cutânea e que dura cerca de 30 dias; dor herpética subaguda: dor que dura 30-120 dias após o aparecimento da erupção cutânea; PHN: dor que dura mais de 120 dias após o aparecimento da erupção cutânea.
II. Características clínicas da neuralgia pós-herpética
A erupção cutânea herpes zoster ocorre como resultado da multiplicação e replicação do vírus varicella-zoster (VZV) nos gânglios sensoriais infectados e nas fibras nervosas sensoriais periféricas. o vZV pode também atingir os gânglios radiculares dorsais correspondentes e as cordas espinais adjacentes ao longo das vias nervosas e até entrar na circulação sanguínea. a activação do VZV induz imunidade celular no corpo e pode também causar inflamação, hemorragia e destruição estrutural dos neurónios. Durante este período, o paciente pode sentir dor ou desconforto prodromal na área da pele correspondente ao nervo afectado. Estes sintomas pródromos costumam durar vários dias. Contudo, o herpes zoster característico e a dor nos nervos ocorrem quando as partículas virais atingem a derme e a epiderme. Para além da idade, a gravidade da erupção cutânea e a dor durante a fase aguda são factores de risco para o desenvolvimento de PHN. Um ensaio clínico controlado de aciclovir para o tratamento do herpes zoster em adultos mais velhos (idade >50 anos) mostrou que a incidência de dor era de 54% no grupo placebo aos 3 meses e 35% aos 6 meses após o início da erupção cutânea.
A maioria dos pacientes com PHN queixam-se de vários tipos diferentes de dor e de anomalias sensoriais: dor de perfuração, dor lancinante, dor intermitente, dor ardente, dor tipo choque eléctrico, dor anormal, dor que aumenta gradualmente em resposta a estímulos repetidos, hipersensibilidade sensorial, e prurido intolerável. A comichão após o herpes zoster raramente tem sido mencionada na literatura, mas é a única manifestação clínica em alguns pacientes e pode ocorrer sozinha ou em combinação com PHN, cuja incidência é aumentada em pacientes com herpes zoster ocular. Embora a incidência de herpes zoster seja maior em adultos com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), a incidência de PHN não é aumentada.
O mecanismo da NHF
O PHN é o mesmo que a dor aguda do herpes zoster, que é uma dor neuropática. Não é apenas o resultado de lesão do nervo periférico, mas também está relacionado com a alteração do processamento do sinal no sistema nervoso central. No sistema nervoso periférico, por um lado, os impulsos ectópicos gerados pela lesão nervosa induzida por vírus são acompanhados por uma expressão reforçada de mRNA para certos canais de sódio de tensão em neurónios aferentes primários. A agregação de canais de sódio no local dos impulsos ectópicos resultou numa diminuição do limiar potencial de acção. Por outro lado, a citocina TNF-α produzida por macrófagos activados induz actividade ectópica nos receptores primários de lesões aferentes, causando inflamação aguda do tronco nervoso periférico, resultando em dor e hiperalgesia nociceptiva.
No SNC, a activação de VZV leva à inflamação do gânglio da raiz dorsal e a importantes alterações no bloqueio nervoso aferente do SNC nas vias de percepção da lesão. Estas alterações levam a uma actividade anormalmente elevada dos neurónios sinalizadores da dor no SNC; a degeneração dos terminais centrais aferentes primários não mielinizados provoca a regeneração das sinapses dentro do corno posterior, resultando em ligações mal direccionadas entre Aβ2 fibras mecanorreceptoras e neurónios radiculares posteriores, impedindo assim a entrada normal nos receptores das lesões; a hiperfunção dos receptores das lesões sensibiliza o centro: experiências em modelos animais mostram que os terminais centrais das fibras C2 libertam neuropeptídeos Nos modelos animais, neuropeptídeos como a substância P e aminoácidos excitatórios são libertados no final das fibras C2 centrais, que actuam nos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) para sensibilizar o centro. Quando sensibilizado centralmente, o mecanorreceptor Aβ2 tem a função de activar os neurónios centrais de sinalização da dor.
De facto, a cetamina antagonista do receptor NMDA alivia a dor PHN e a dor anormal, apoiando esta teoria. Oaklander [9] sugeriu que o PHN pode ser uma dor de pele fantasma, e mediu a concentração de neuropil residual na pele de indivíduos que tinham tido herpes zoster 3 meses antes por um método de libertação, e descobriu que o número de neuropil em indivíduos com PHN era maioritariamente inferior a 670 neuropil/m2 de pele, enquanto que em indivíduos sem PHN os indivíduos com PHN tinham este número superior a 670/m2 de pele, e todos os axónios dentro da epiderme eram receptores de lesões. Portanto, o PHN pode ser uma dor de pele fantasma. O número de axónios dentro da pele do paciente deve ser inferior a uma densidade de 650 axónios/m2 de área cutânea para causar PHN. foram também realizados estudos aprofundados para explorar o mecanismo do PHN a nível iónico: os gânglios da raiz dorsal murina foram infectados com o vírus do herpes zoster, e as células nervosas intracelulares foram medidas e consideradas mais sensíveis à norepinefrina com concentrações basais crescentes, e a resposta de Ca+ à norepinefrina foi também mais elevada. Em conclusão, o mecanismo da neuralgia pós-terpética é complexo, e a patogénese pode ser diferente para cada indivíduo.
IV. Tratamento da PHN
A abordagem farmacológica do tratamento da PHN é tripla: primeiro, medicamentos locais que actuam sobre a pele afectada; segundo, medicamentos que afectam a excitabilidade e condutividade dos nervos axonais sensoriais; e terceiro, medicamentos que actuam sobre as alterações sinápticas associadas à lesão nervosa. os critérios para um tratamento farmacológico eficaz da PHN são que o paciente sinta > 30% de alívio da dor, os efeitos secundários sejam toleráveis, e a vitalidade e função do paciente sejam aumentadas em conformidade. Os antidepressivos tricíclicos (TCAs) são mais eficazes para dores profundas persistentes, e os anticonvulsivos são mais eficazes para dores lacrimais graves.
Terapia tópica: A terapia tópica é mais apropriada para pacientes idosos com PHN que têm uma doença sistémica subjacente e não podem tolerar a terapia sistémica. Actualmente, os medicamentos utilizados para tratamento local estão divididos em três categorias: anestésicos locais, anti-inflamatórios não esteróides e preparações de capsaicina.
1.Local anestésicos
Desde o relatório de que a injecção procaína supraorbital do nervo é eficaz no controlo da dor na PHN ocular, a infiltração subcutânea anestésica local, a injecção epidural, intravenosa e o bloqueio nervoso periférico e intercostal têm sido utilizados para controlar a dor e a PHN na fase aguda do herpes zoster. 50% a 90% do alívio da dor pode ser obtido com uma única infiltração subcutânea anestésica, e o alívio dura de várias horas a várias semanas.
2. Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
Na fase activa do herpes zoster e no período pós-herpético precoce, a dor está associada a danos nos tecidos, inflamação, e aumento dos níveis de prostaglandina. Foi feita a hipótese de que os inibidores locais da síntese da prostaglandina podem reduzir a dor, pelo que uma variedade de AINEs tópicos são utilizados para o controlo da dor em doentes com PHN.
3. Preparações de capsaicina
A capsaicina é extraída da pimenta vermelha estimulante e é utilizada como tratamento tópico para a dor, prurido e inflamação. A sua acção é mediada pela excitação selectiva e depois dessensibilização das fibras C dos nervos periféricos que sentem a lesão, o que leva à libertação e esgotamento das substâncias P, que são consideradas os principais transmissores das fibras C associadas a estímulos dolorosos. A capsicina também diminui os seus principais transmissores nas fibras nervosas aferentes primárias finas. A capsicina também diminui os níveis de outros peptídeos nas fibras nervosas aferentes primárias, tais como o peptídeo relacionado com o género da calcitonina (CGRP), a hormona inibidora da libertação de hormonas de crescimento, e o polipéptido intestinal vasoactivo (VIP).
4.NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonista
Os receptores NMDA estão envolvidos na produção de PHN para a dor. A cetamina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, que é eficaz para dor espontânea e dor anormal por injecção subcutânea. No entanto, a dor no local da injecção, a esclerose dolorosa e os efeitos secundários psicotomiméticos limitam a aplicação clínica. Wong [15] et al. trataram um caso de PHN com uma mistura de cetamina 10 mg, morfina 1 mg, e 011% de bupivacaína 6 mL epiduralmente, presumivelmente com um efeito sinérgico. Outro antagonista do NMDA, dextrometorfano, não foi eficaz no tratamento do PHN, mas o seu alívio médio da dor em dor neuropática diabética foi de 24%.
5.Intrathecal injecção de metilprednisolona
Este método foi utilizado pela primeira vez pelo estudioso japonês Kikuchi, no qual 60mg de metilprednisolona e 3ml de 3% de lidocaína foram injectados no espaço subaracnoideo uma vez por semana por um máximo de quatro vezes, e a dor dos pacientes foi significativamente reduzida e a dosagem de analgésicos foi também significativamente reduzida. Este método atraiu a atenção de muitos estudiosos e levantou a questão de que a injecção subaracnoidea de metilprednisolona pode causar uma série de complicações, tais como meningite, síndrome de cavalo por síndrome, radiculite, dor de cabeça intratável, e retenção urinária. Em qualquer caso, este método continua a ser uma experiência útil.
As terapias sistémicas são as seguintes.
1.TCAs :
TCAs são uma das primeiras escolhas para o tratamento de PHN, Woodforde utilizou pela primeira vez amitriptilina para tratar PHN, pequena dose de amitriptilina (25mg/ d) na fase inicial do herpes zoster reduziu a dor em mais de 50%, Watson tratou 90 pacientes com PHN com amitriptilina numa dose média diária de 70mg durante 3 meses, 61% ficaram satisfeitos com o alívio da dor, entre os quais 13 casos (14%) tiveram um alívio completo da dor. Os outros 33 casos de PHN foram tratados com nortriptilina 50mg/ d durante 2 meses, 67% deles ficaram satisfeitos com o alívio da dor, e 2 casos foram completamente aliviados.
2.Anticonvulsants
Os medicamentos anti-epilépticos carbamazepina, fenitoína de sódio e valproato de sódio para PHN têm uma eficácia imprecisa. O novo gabapentina anticonvulsivo é eficaz no tratamento da dor neuropática e do PHN, e não tem efeitos secundários significativos. O mecanismo de acção da gabapentina, que é um análogo de γ2 aminotyrosine mas não tem afinidade com os receptores de aminotyrosine γ2 e não reage com quaisquer receptores neurotransmissores conhecidos, é desconhecido. 229 pacientes com PHN mostraram que a pontuação média diária da dor no grupo da gabapentina diminuiu de 613 para 412, o que foi melhor que a do grupo de controlo de placebo (615 para 610), com significado estatístico (P < 0,001). 0,001), e também pode tratar as perturbações do sono relacionadas com PHN, melhorar o humor e a qualidade de vida.
3.Opioids
Os opiáceos eram anteriormente considerados ineficazes no tratamento da dor neuropática, mas esta visão mudou agora. O Tramadol é um analgésico sintético de acção central com efeitos analgésicos opióides e não opióides. O efeito não-opioide está relacionado com a inibição da reabsorção da norepinefrina a nível espinal e a eliminação da estimulação da libertação de 52-hidroxitriptamina. A dose máxima de tramadol para pacientes com PHN é de 600 mg/d. Rowbotham demonstrou que a morfina intravenosa e a lidocaína são igualmente eficazes, com a morfina a reduzir rapidamente a dor agonizante na maioria dos doentes com PHN. Num grupo de 11 pacientes com PHN, a morfina epidural foi administrada em apenas 2 casos com um efeito de alívio da dor de 50% e um elevado nível de efeitos secundários. Num grupo de 11 pacientes com PHN, a injecção epidural de morfina foi eficaz no alívio de 50% da dor em apenas 2 casos, e os efeitos secundários foram elevados.
Em 38 casos de PHN, o tratamento foi eficaz tanto para dor paroxística autonómica como para dor anormal. Além disso, a colinesterase (CCK) é um inibidor endógeno da analgesia mediada por opiáceos, e o efeito antagónico dos receptores CCK não só aumenta a analgesia da morfina, como também previne a tolerância aos opiáceos.
V. Prevenção da PHN
Para a prevenção da PHN, o consenso actual é que a detecção precoce, consulta e tratamento são pré-requisitos importantes para a prevenção activa da PHN. Na fase aguda do herpes zoster, algumas terapias podem ajudar a reduzir o risco de PHN e devem ser administradas precocemente após o início da erupção cutânea. a meta-análise mostra que os antivirais podem encurtar a duração da dor do herpes zoster. Os antivirais, tais como o aciclovir, o famciclovir, e o valaciclovir, são agora defendidos para reduzir a duração da dor de herpes zoster e o risco de PHN. Os doentes mais velhos (com mais de 50 anos de idade) que não recebem antivirais têm sintomas de PHN mais graves e mais duradouros. A eficácia do vaxilovir parece ser melhor do que a do aciclovir.
Os doentes com herpes zoster recebem frequentemente um pequeno curso de corticosteróides orais, intravenosos ou tópicos para prevenir o PHN, com prednisona oral frequentemente recomendada durante 3 semanas consecutivas, com uma dose de 60 mg/d durante a primeira semana e 30 mg/d e 15 mg/d durante as 2 semanas seguintes. Alguns estudos parecem indicar que os corticosteróides podem reduzir os sintomas iniciais de PHN, mas não a nevralgia crónica. Outros estudos não mostraram diferença na duração e intensidade de PHN no grupo de tratamento tratado com prednisona em comparação com o grupo de controlo. Um ensaio recente grande, randomizado e controlado mostrou que a combinação de prednisona e aciclovir reduziu significativamente a duração da neurite aguda e a duração da medicação para a dor, mas não foi eficaz para a dor com duração superior a 6 meses após um episódio de herpes zoster. A utilização de doses elevadas de corticosteróides em doentes idosos deve ser ponderada em função dos possíveis benefícios e riscos potenciais.