Adenoma hipofisário é um dos tumores intracranianos mais comuns, com a terceira maior incidência de tumores intracranianos e uma incidência populacional de cerca de 20%. Embora os adenomas pituitários sejam na sua maioria benignos, cerca de 45-55% deles são agressivos e frequentemente invadem estruturas peritumorais como o osso pterigóides, seio cavernoso ou dura-máter, causando manifestações clínicas como dor de cabeça, deficiência visual ou mesmo cegueira e disfunção endócrina, o que afecta seriamente a qualidade de vida dos pacientes e até encurta o seu tempo de vida. O adenoma hipofisário tem um longo curso. Quando o tumor é pequeno e não tem sintomas de distúrbio hormonal, pode crescer invisivelmente no corpo do paciente durante muitos anos sem ser detectado ou diagnosticado. No entanto, quando um paciente desenvolve distúrbios hormonais ou sintomas de compressão tumoral, são necessárias cirurgia, radioterapia e medicação. Embora a cirurgia possa ressecar completamente a maioria dos tumores, para alguns adenomas invasivos da hipófise, é difícil ressecar completamente os tumores, seja através da cirurgia do seio pterigóides oronasal ou através da abordagem do ponto frontal inferior ou pterigóides, e a recorrência do tumor ocorre em cerca de 20% dos casos após a cirurgia. O hábito de crescimento invasivo do tecido tumoral e a insensibilidade à radiação também limitam a eficácia da radioterapia para o adenoma pituitário, e a radioterapia na zona da sela pode facilmente causar danos na hipófise normal, hipotálamo e nervo óptico e outras estruturas importantes, resultando em complicações como a hipoplasia da hipófise e hipotálamo e visão prejudicada. Em contraste, os fármacos normalmente utilizados, tais como bromocriptina e inibidores de crescimento de acção prolongada, só são eficazes em alguns adenomas da hipófise. Portanto, um estudo aprofundado sobre o mecanismo do adenoma pituitário e a procura de alvos moleculares para o tratamento tumoral tornou-se um dos actuais pontos quentes da investigação.
A origem monoclonal dos adenomas pituitários sugere que o mesmo padrão geral de tumorigenese existe nos adenomas pituitários. A hipótese actual é que algum evento transformacional provoca a mutação das células pituitárias e a aquisição de funções proliferativas, e que os reguladores secundários da proliferação das células pituitárias, tais como as hormonas hipotalâmicas, contribuem para a expansão clonal de tais células. Assim, a activação de oncogenes ou inactivação de oncogenes é a causa subjacente ao desenvolvimento do adenoma pituitário. Verificou-se que a expressão elevada do gene Ras, do gene Gsα e do gene PTTG ou a expressão desregulada de oncogenes p21 ou p16 estão presentes nos adenomas da hipófise. Embora o papel específico desempenhado por estes genes no desenvolvimento de adenomas pituitários não seja conhecido.
No entanto, estes genes ou proteínas específicos fornecem bons alvos moleculares para o tratamento dos adenomas pituitários. Os mais estudados são os agonistas receptores de baramina tipo 2 (D2-R), tais como bromocriptina e capsaicina, que podem efectivamente reduzir os níveis de PRL no sangue periférico em doentes com adenoma de prolactina e reduzir o tamanho do tumor ou mesmo fazer desaparecer o tumor, tendo-se tornado a modalidade de tratamento preferida para o adenoma de PRL na prática clínica. Outras investigações sobre alguns alvos moleculares para a terapia medicamentosa estão também a ganhar ímpeto. Receptores nucleolares como o receptor de estrogénio, PPARγ e o receptor de ácido retinóico são especificamente expressos em adenomas da hipófise, e uma série de fármacos com alvo ligandre relacionados com eles estão a ser investigados. As terapias direccionadas para genes transformadores de adenomas pituitários (PTTG) estão também a ser activamente investigadas. Doxazosina, um bloqueador de receptoresadrenérgicos α originalmente utilizado para o tratamento da hipertensão, bloqueia especificamente o factor nuclear kappa-B ((NFκB) e as vias de sinalização mediadas pelo receptor do factor de crescimento epidérmico, tornando-o um agente inovador potencialmente seguro e eficaz para os adenomas pituitários. Recentemente, descobriu-se que o Receptor Folate α (FRα) está especificamente expresso em adenomas pituitários não funcionais e pode tornar-se um dos novos alvos de ramificação para o tratamento da NFPA. Segue-se uma revisão do progresso da investigação da terapia orientada para o adenoma pituitário.
>PTTG, um proto-oncogene obtido a partir de células de adenoma pituitário de rato usando PCR de visualização diferencial, controla a segregação dos cromossomas na mitose das células tumorais. Em modelos animais de tumores, verificou-se que uma série de factores de crescimento aumenta o nível de expressão de PTTG. Foi relatado que os níveis de expressão de PTTG são baixos nos tecidos normais, incluindo a glândula pituitária, e elevados numa série de tumores, incluindo adenomas pituitários e cancro do pulmão. Um artigo recente relatou que a expressão de PTTG foi encontrada elevada em mais de 90% dos adenomas pituitários, utilizando a mancha proteica e a imunohistoquímica, e que houve uma correlação positiva entre os níveis de expressão e os marcadores de proliferação celular como o Ki-67. estudos in vivo em ratos PTTG knockout ou transgénicos também descobriram que o PTTG estava correlacionado com a capacidade das células de aumentar de valor. Por exemplo, foi relatado que ratos heterozigotos Rb+/C são capazes de adenomas pituitários espontâneos, mas se forem cruzados com ratos sem expressão de PTTG, os seus descendentes ratos PTTGC/C Rb+/C terão uma taxa de divisão celular mais lenta e um tempo mais longo para desenvolver adenomas pituitários. Da mesma forma, os ratos PTTG transgénicos mostrarão proliferação de múltiplas células pituitárias, tais como células GH, células LH, e células TSH. Em resumo, embora o mecanismo ainda não seja claro, tanto experiências in vivo como ex vivo confirmaram que os níveis de expressão PTTG estão relacionados com o valor acrescentado das células de adenoma pituitário, o que proporciona um bom alvo para o diagnóstico precoce e tratamento direccionado do adenoma pituitário na prática clínica.
Receptor de estrogénio: Verificou-se que: a injecção in vivo de estrogénio em ratos pode promover a proliferação de células lacticíneas pituitárias. Também foi encontrado clinicamente: cerca de 20% dos macroadenomas lactotróficos parecem aumentar de tamanho durante a gravidez. Outros estudos também descobriram que os adenomas da hipófise, especialmente os adenomas lactotróficos, especificamente os receptores de estrogénio expressivos. Todas estas evidências sugerem que os receptores de estrogénio podem ser um dos alvos terapêuticos eficazes para os adenomas da hipófise. Foi demonstrado que os antagonistas do estrogénio, tais como raloxifeno, tamoxifeno e ICI182780, são eficazes na inibição da proliferação de células de prolactina induzida pelo estrogénio. Embora haja muito poucos relatórios sobre antagonistas do estrogénio para o tratamento dos adenomas pituitários, a terapia orientada para os receptores de estrogénio ainda tem alguma promessa.
>br />Receptores de ácido retinóico e PPARγ: Verificou-se que o receptor nuclear PPARγ pode formar complexos homodiméricos com e receptores de ácido retinóico α, β, e γ, ou combinar com o receptor de ácido retinóico X para formar heterodímeros. O seu papel é libertar co-repressores enquanto recrutam co-activadores associados à transcrição para regular a expressão genética associada à transcrição, apoptose e valor acrescentado. Os receptores naturais para receptores de ácido retinóico e PPARγ incluem retinóides, eicosanóides e ácidos gordos. Estão também disponíveis vários derivados da vitamina A sintética e tiazolidinadiones (TZD), que também actuam como ligantes para receptores de ácido retinóico e PPARγ. Um estudo descobriu que doses terapêuticas de ácido retinóico e sintético PPARγ ligandos inibiram a proliferação de células tumorais cultivadas in vitro. Ensaios clínicos em doentes com leucemia, pele e carcinoma epitélico de células escamosas do colo do útero também demonstraram alguma eficácia. E um artigo recente relatou uma boa eficácia do ácido retinóico num modelo canino da doença de Cushing. No entanto, doses terapêuticas de ácido retinóico conduzem frequentemente a hepatotoxicidade grave, mucosite e conjuntivite, limitando a sua potencial utilização. Entretanto, a elevada expressão PPARγ, a proliferação retardada e a apoptose acelerada foram relatadas em células de adenoma pituitário de cultura in vitro tratadas com TZD. Além disso, um estudo relatou que a injecção in vivo de rosiglitazona num modelo de tumor de camundongo desfeito inibiu o crescimento de adenoma pituitário, ao mesmo tempo que diminuiu os níveis de hormona pituitária.
Bloqueadores de adenoma alfaadrenoceptor à base de quinazolina: doxazosina, um bloqueador de adenoma alfaadrenoceptor originalmente utilizado para o tratamento da hipertensão e nefropatia obstrutiva. E os seus efeitos antitumor foram recentemente descobertos no cancro da próstata. A doxazosina provocou uma apoptose acelerada e diminuiu os níveis de PSA no sangue periférico das células cancerosas da próstata. Experiências de cultura in vitro em linhas de células adenoma pituitário murino AtT20 e αT3-1 confirmaram que 10-30 μM doxazosina inibiu a proliferação celular e promoveu a apoptose, enquanto que a inibição do crescimento tumoral foi também encontrada num modelo de tumor murino. Outros estudos confirmaram que a doxazosina inibiu a expressão mediada por NFκB de uma série de genes, diminuindo o nível de fosforilação da kinase inibidora de κB. Nas células cancerosas da mama, a doxazosina exibiu uma actividade semelhante de tirosina quinase, reduziu os níveis do receptor do factor de crescimento epidérmico fosforilado, e inibiu as vias de transdução de sinal mediado por proteína kinase-kinase-.
Folate receptor α et al. utilizaram pela primeira vez microarrays de cDNA em 2001 para comparar diferenças de expressão em todo o genoma entre adenomas pituitários não funcionais, adenomas PRL, GH e ACTH e tecido pituitário normal, e descobriram pela primeira vez que FR α foi especificamente expresso em adenomas pituitários não funcionais (NFPA), enquanto não foi ou foi muito pouco expresso em outros subtipos de adenomas e pituitários normais. Para confirmar ainda mais a especificidade da expressão do FR α na NFPA, Oyesiku et al. realizaram imunohistoquímica, Western Blotting, RT-PCR, e [3H]quantificação de folato em 39 espécimes adicionais de adenoma pituitário e obtiveram a mesma conclusão. O estudo mais recente deste académico descobriu que a sobreexpressão do FR α na linha celular murina NFPA αT3-1 promoveu a proliferação de células tumorais através da activação da via de sinalização celular NOTCH. Por conseguinte, esta especificidade da expressão FR α fornece um bom alvo molecular para o diagnóstico e tratamento direccionado do cancro NFPA e ovariano e outros tumores. Actualmente, FR α – agentes de contraste e fármacos específicos para tumores malignos como o cancro do ovário e o cancro do pulmão de células não pequenas – estão continuamente a ser desenvolvidos. Existem duas estratégias principais para a utilização de receptores de folato para mediar o transporte de fármacos-alvo: uma é a utilização de anticorpos para receptores de folato associados a fármacos para se ligarem aos receptores de folato; a outra é a utilização de folato associado a fármacos para se ligarem aos receptores de folato. No entanto, devido às limitações de aplicação do próprio anticorpo monoclonal receptor de folato e às vantagens dos fármacos-alvo acoplados ao folato, tais como alta afinidade, baixa imunogenicidade, modificação fácil, alta estabilidade química e componentes biologicamente estáveis, compatibilidade fisiológica com solventes orgânicos e baixo custo, os fármacos-alvo acoplados ao folato são cada vez mais utilizados. Actualmente, dois fármacos entraram em ensaios clínicos para agentes de contraste alvo mediados por receptores de folato: 111 em DTPA-folate (FolateScan?) e 99mTc-EC20-folate, enquanto dois fármacos-alvo entraram também em ensaios clínicos de fase II: EC17 e EC145. O EC17 é um semi-antigénio fluorescente associado ao folato EC145 é um quelante de ácido fólico com dimetilvinblastina hidrazida. Ao contrário do mecanismo terapêutico do EC17, o EC145 entra nas células e mata células tumorais ao libertar desacetylvinblastine hidrazide. Estes medicamentos têm sido utilizados no tratamento de cancros dos ovários, mamas, rins e células não pequenas do pulmão com resultados favoráveis em ensaios clínicos preliminares; portanto, estes medicamentos orientados para o receptor de folato podem fornecer novos alvos diagnósticos e terapêuticos para adenomas pituitários não funcionais.
Conclusão: Estudos aprofundados sobre a patogénese do adenoma pituitário podem não só revelar ainda mais o mecanismo da tumorigenese, mas também ajudar a identificar novos alvos moleculares para o diagnóstico e tratamento de tumores. Os alvos da terapia medicamentosa orientada para outros tumores malignos, tais como o cancro dos ovários, também podem ser aplicados ao tratamento do adenoma da hipófise.