Prevenção de medicamentos contra o cancro da mama
As propriedades anti-estrogénicas do tamoxifeno tornaram-se conhecidas nos anos 60; a descoberta, nos anos 70, de que previne tumores induzidos por hormonas – 7,12-dimetilbenzeno (DMBA) – em roedores e retardou clinicamente o desenvolvimento de cancro da mama e metástases localizadas, levou à investigação sobre se o tamoxifeno poderia prevenir tumores relacionados com hormonas. Os resultados deste estudo forneceram provas conclusivas de que o tamoxifen reduziu a incidência de cancro da mama contralateral, tornando o tamoxifen um agente profiláctico lógico para o cancro da mama.
Tamoxifen
Em 1998, foram publicados os resultados de três ensaios controlados aleatorizados (Itália, Reino Unido, EUA) de tratamento quimiopreventivo com tamoxifeno (20mg/dia) em comparação com placebo: dois ensaios europeus não mostraram qualquer efeito protector do tamoxifeno, enquanto que o ensaio americano mostrou um efeito preventivo significativo do tamoxifeno, reduzindo a incidência de cancro da mama invasivo em 49% e de cancro da mama não invasivo em 50%. O ensaio italiano foi conduzido apenas em cancro da mama.
O ensaio italiano foi conduzido apenas em pessoas com um risco inferior ao normal de cancro da mama. Todas as mulheres tinham sido submetidas a histerectomia, 48% das quais também foram submetidas a ooforectomia e 14% das quais receberam terapia de reposição hormonal (HRT). A taxa global perdida para o seguimento do julgamento foi de 26%.
Dos participantes do ensaio do Reino Unido com antecedentes familiares de cancro da mama, ou seja, os que correm um risco elevado de desenvolver cancro da mama, 26% foram tratados com HRT durante o ensaio e 35% terminaram o ensaio mais cedo.
No estudo americano (National Breast and Bowel Cancer Prevention Program P1 (NSABP-P1), a HRT não foi permitida; o estudo foi realizado em pessoas com risco superior ao normal de desenvolver cancro: 1) com mais de 60 anos de idade 2) com um historial de carcinoma lobular in situ ou um risco esperado de 5 anos de desenvolvimento de cancro da mama baseado no modelo de Gail de pelo menos 1,66. O estudo NSABP-P1 incluiu 13.388 mulheres, enquanto nos estudos italianos e britânicos a amostra foi observada no mesmo grupo etário. Os ensaios italianos e britânicos tinham amostras de indivíduos observados de muito menor tamanho.
Os resultados destes três ensaios incoerentes geraram uma controvérsia e discussão robusta e especulativa, e nenhuma das partes no debate foi bem sucedida devido à concepção inconsistente dos ensaios e ao grande número de variáveis confusas envolvidas nos estudos. Contudo, os resultados deste estudo foram recentemente publicados no Reino Unido com um seguimento de 20 anos e os dados mostraram que o tamoxifen reduziu a incidência de tumores sólidos receptores de estrogénios positivos (ER+) em 39%, um resultado não encontrado no relatório de 1998.
O Estudo Internacional de Intervenção do Cancro da Mama (IBIS-1) recrutou 7152 mulheres com historial familiar de cancro da mama para um estudo de manutenção de 5 anos de tamoxifen. Os seus resultados confirmaram as conclusões da NSABP-P1, mostrando uma redução de 32% na ocorrência de cancro da mama ER+, enquanto que não houve alteração na ocorrência de cancro da mama ER- (negativo). Contudo, houve um aumento de 2,5 vezes na trombose venosa e um aumento de 21% nos sintomas ginecológicos e nas anomalias vasodilatadoras no grupo tamoxifen.
Os resultados do seguimento de 96 meses em 2007 confirmam e reforçam ainda mais este efeito do tamoxifeno e sugerem que o seu efeito na redução da incidência de cancro da mama receptor de estrogénio positivo persistirá durante pelo menos 10 anos. Trombose venosa, sintomas ginecológicos e anomalias vasodilatadoras não persistem após um período de tratamento de 5 anos. Assim, o efeito do tamoxifen na redução da incidência do cancro da mama é mais pronunciado ao longo do tempo, sugerindo um efeito preventivo a longo prazo em vez de uma redução transitória da incidência do cancro da mama.
O Tamoxifen parece reduzir o risco de cancro da mama contralateral em portadores das variantes BRCA1 e BRCA2 do gene. Como agente primário de prevenção, as evidências sugerem que o tamoxifeno reduz a incidência de cancro da mama em portadores de BRCA2 em 62%, ao passo que não parece mostrar uma redução de risco em portadores saudáveis de BRCA1.
Raloxifeno
Entretanto, o modulador selectivo de receptores de estrogénio de segunda geração (SERM) raloxifeno foi submetido a um estudo controlado e aleatório que foi originalmente concebido para investigar se poderia reduzir a incidência de fracturas em mulheres pós-menopausadas com osteoporose. Os resultados mostraram que quatro anos de tratamento com raloxifeno reduziram a incidência de cancro da mama ER+ em 72%, para além de reduzir as fracturas vertebrais em 30%. Um estudo das mulheres que receberam voluntariamente raloxifeno durante mais de quatro anos mostrou uma redução de 66% na incidência de cancro da mama invasivo. Apesar do aumento da trombose no grupo do raloxifeno (RR=3,1), o risco de carcinogénese endometrial num pequeno número de mulheres não foi encontrado com o tratamento prolongado do raloxifeno.
Tamoxifeno versus raloxifeno como quimioprofilaxia
É necessária uma comparação directa entre o tamoxifeno e o raloxifeno e a NSABP realizou um estudo sobre este assunto (o ensaio STAR) e publicou os resultados em 2006. o ensaio STAR documentou a incidência de cancro da mama invasivo e não invasivo, trombose, fractura e cancro do útero em mulheres com mais de 35 anos de idade que apresentavam um risco elevado de cancro da mama, utilizando A análise do modelo de risco de Gail previu um risco de 5 anos de cancro da mama maior ou igual a 1,66. 19747 mulheres foram aleatorizadas para os grupos tamoxifeno (20mg/dia) e raloxifeno (60mg/dia) durante 5 anos. Os resultados mostraram que não houve diferença estatística nos dados sobre a incidência de cancro da mama, uterino e outros cancros não invasivos entre os dois grupos; também não houve diferença na incidência de doença cardíaca isquémica e fracturas entre os dois grupos; a incidência de hiperplasia uterina típica e atípica foi significativamente menor no grupo do raloxifeno do que no grupo do tamoxifeno, bem como a incidência de embolia venosa profunda, embolia pulmonar e catarata; a incidência de cancros não invasivos foi menor no grupo do tamoxifeno, com uma incidência A incidência de cancros não invasivos foi menor no grupo do tamoxifeno com uma taxa de incidência de 1,51/1000 em comparação com 2,11/1000 no grupo do raloxifeno, mas a diferença entre estes dois grupos não foi estatisticamente significativa.
Estudos em curso
O estudo ATAC (anastrozol, tamoxifen ou uma combinação de ambos) compara o tamoxifen com um inibidor da aromatase (IA) e fornece informação sobre o valor de ambos na prevenção do desenvolvimento de cancro da mama contralateral. A baixa incidência de efeitos secundários torna os inibidores da aromatase muito atraentes como agente quimiopreventivo primário. Há também uma série de estudos clínicos em curso comparando os efeitos preventivos do raloxifeno com a IA e a IA com placebo em populações com alto risco de desenvolvimento de cancro da mama.
Estudos observacionais sugerem que os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e as estatinas podem reduzir a incidência do cancro da mama; contudo, não existem estudos rigorosos e controlados para tirar conclusões.
A longo prazo, os SERMs têm um efeito duradouro e estável na prevenção do cancro da mama, com efeitos secundários que diminuem com o tempo (possivelmente devido à dose reduzida de tamoxifeno versus raloxifeno e ao efeito tromboprofiláctico da aspirina de baixa dose), tornando-os facilmente aceites por mulheres, médicos preventivos e oncologistas.
Rastreio do cancro da mama
A mamografia como teste de rastreio para o cancro da mama
As recomendações para a prevenção primária estão em contínua discussão e ainda não são utilizadas rotineiramente na prática clínica, enquanto que a mamografia tem sido amplamente aceite como um instrumento de rastreio precoce durante muitos anos, embora controverso.
O objectivo do rastreio é reduzir a mortalidade da doença e, por conseguinte, a investigação tem sido conduzida há muitos anos. Nos últimos 25 anos, a sensibilização do público para o diagnóstico e tratamento do cancro da mama aumentou e, como resultado, a mortalidade por cancro da mama foi reduzida com ou sem rastreio. É difícil avaliar em que medida o rastreio contribui para a sobrevivência isolada, e não há provas de que o auto-exame da mama reduza a mortalidade por cancro da mama.
Para que um programa de rastreio seja bem sucedido na realização dos seus objectivos, requer uma elevada aderência (>70%), radiografias e descrições de alta qualidade e exactidão das biópsias de tecidos guiadas por imagem. É evidente que o estabelecimento de um diagnóstico de cancro da mama por si só não pode alterar a sua taxa de mortalidade, mas também requer um bom tratamento. Por conseguinte, alguns programas de rastreio têm o seu próprio ponto final, não o diagnóstico mas a conclusão do tratamento inicial.
Mamografia estudos controlados aleatorizados
Sete estudos publicados e influentes concluíram que a mamografia de rastreio regular na população reduz significativamente a mortalidade por cancro da mama.
E com base nesta descoberta, surgiram vários programas regionais e nacionais de rastreio do cancro da mama.
Uma revisão sistemática dos estudos de rastreio mamário, realizada em 2002, foi reavaliada em 2006 e ofereceu muitas críticas a estudos anteriores
n a ausência de um desenho rigorosamente controlado e aleatorizado
n a incerteza da causa de morte em muitos casos e o preconceito a favor do grupo de rastreio do cancro da mama
o presumível aumento do risco de mortalidade cardiovascular devido à radiação, com o grupo de mamografia de rastreio a receber mais radiação do que o grupo de controlo
A revisão concluiu que os estudos “adequadamente aleatorizados” descritos acima não demonstraram uma vantagem de sobrevivência no grupo de rastreio, e que os estudos que concluíram que o rastreio resultou numa vantagem de sobrevivência de 25% aos 13 anos não foram optimamente aleatorizados. No entanto, a revisão concluiu que: o rastreio contribui para o processo de diagnóstico desnecessário; o rastreio identifica muitos tumores de crescimento lento que podem nunca ser biologicamente perigosos; e o rastreio provoca a identificação de muitos casos de carcinoma ductal in situ (DCIS) que podem nunca evoluir para cancro invasivo. A revisão foi muito controversa.
Outra meta-análise dos resultados a longo prazo do rastreio mamográfico baseado na população mostrou que o rastreio reduziu a mortalidade em 22% em mulheres com mais de 50 anos de idade com cancro da mama. Em geral, o rastreio fluoroscópico é aceite para reduzir a mortalidade por cancro da mama. Contudo, o limite superior de idade para o rastreio de mulheres e o intervalo custo/eficácia ideal são incertos. A incidência de cancro da mama aumenta com a idade, e o cumprimento do rastreio também parece aumentar com a idade.
Rastreio mamográfico para mulheres com 40-50 anos de idade
O rastreio mamográfico em mulheres com 40-50 anos de idade tem sido controverso durante muitos anos devido à densidade de radiação dos seios das mulheres mais jovens, contudo as meta-análises confirmaram uma redução de 15% na mortalidade por cancro da mama com o rastreio nesta população. Outros estudos, embora confirmem que o rastreio reduz a mortalidade por cancro da mama em mulheres com idades compreendidas entre os 40-49 anos, notaram que o rastreio mamográfico tem uma elevada taxa de falsos positivos (20-50%), levando à ansiedade em muitas pacientes que mais tarde se confirma que não têm cancro da mama. Para as mulheres deste grupo etário, os riscos de rastreio baseado na população podem superar as suas vantagens.
Não há dúvida de que, concentrando-se suficientemente no trabalho de equipa em cada fase e melhorando a qualidade, o programa de rastreio mamográfico pode ajudar a melhorar o padrão de cuidados para todas as mulheres com doenças mamárias dentro do programa de rastreio, bem como fora do programa.
Rastreio por ressonância magnética do cancro da mama
A ressonância magnética (MRI) está actualmente a ser avaliada para rastreio em populações com elevada incidência de cancro da mama, e a MRI parece ser 95% específica. Nos portadores de BRCA, a ressonância magnética detecta o dobro dos cancros que a mamografia, embora alguns cancros sejam detectados pela mamografia mas não pela ressonância magnética. Actualmente, a RMN e a mamografia podem ser utilizadas como métodos complementares de rastreio para mulheres com mutações BRCA1 e para portadores de peitos densos em BRCA2.