A doença de Alzheimer (AD) é uma doença degenerativa do sistema nervoso central que ocorre na velhice e no envelhecimento pré-maduro e é o tipo mais comum de demência na velhice. Tem um início clinicamente insidioso e apresenta uma deterioração persistente da memória e função cognitiva, declínio progressivo das actividades da vida diária, e pode ser acompanhada por uma variedade de sintomas psiquiátricos e perturbações comportamentais. A sua etiologia e patogénese permanecem pouco claras. A patologia é caracterizada por placas neuroinflamatórias, emaranhados de fibras neurogénicas, perda neuronal e angiopatia amilóide.
I. Patogénese da doença de Alzheimer A patogénese exacta da doença de Alzheimer ainda não é clara e pensa-se que seja o resultado de uma combinação de factores de envelhecimento, genéticos e ambientais. Existem várias teorias, entre as quais a hipótese da cascata amilóide é a mais influente.
A hipótese da cascata amilóide sugere que o depósito de Aβ no cérebro é central para as alterações patológicas da doença de Alzheimer e pode desencadear uma série de processos patológicos que promovem ainda mais o depósito de Aβ, formando assim uma resposta de amplificação em cascata.
Aβ é um produto normal no cérebro, formado pela hidrólise da proteína precursora do amilóide (APP) por β-secretase e γ-secretase. três tipos principais de Aβ são Aβ1-40, Aβ1-42 e Aβ1-43. Aβ42/43 é uma estrutura de folha de β, hidrofóbica, facilmente depositada e neurotóxica. Normalmente, 90% são Aβ40 e apenas uma pequena quantidade de Aβ42/43. Devido a factores genéticos e outros (tais como o gene APP, gene da progerina 1, mutação do gene da progerina 2, etc.), a proporção Aβ40/Aβ40 é desequilibrada e o Aβ42/43 é aumentado no cérebro dos pacientes com AD. O aumento de Aβ/43 é depositado no cérebro para formar o núcleo de placas senis, que podem activar microglia e desencadear reacções inflamatórias; pode danificar mitocôndrias causando metabolismo energético deficiente e geração excessiva de radicais de oxigénio, levando a danos por stress oxidativo; pode activar vias apoptóticas e mediar apoptose; pode também promover fosforilação anormal da proteína tau activando quinases proteicas; Aβ pode também danificar neurónios colinérgicos e causar distúrbios do sistema acetilcolina. causam lesões no sistema da acetilcolina. Estas alterações patológicas podem, por sua vez, promover o aumento da produção e deposição anormal de Aβ, resultando num efeito de amplificação em cascata de feedback positivo, o que, em última análise, leva à redução neuronal e a anomalias transmissoras, desencadeando sintomas clínicos cognitivos e comportamentais. Alguns estudos descobriram que as placas amilóides aparecem antes dos emaranhados neuronais e da perda neuronal, mas outros estudos descobriram que as alterações patológicas da AD aparecem primeiro na região olfativa interna, onde os emaranhados neuronais aparecem na ausência do depósito de Aβ.