Directrizes sobre Drogas de Protecção Cerebral para Traumatismos Cranianos na China
I. Finalidade
Orientar os neurocirurgiões na China no uso adequado de medicamentos cerebroprotectores no tratamento de pacientes com lesão craniocerebral, para reduzir a disfunção cerebral, promover a recuperação da função cerebral, reduzir os efeitos secundários tóxicos, melhorar o efeito terapêutico de pacientes com trauma craniocerebral, e reduzir a carga médica no país e nos pacientes.
II. base científica
Através da recolha e análise da evidência clínica de Classe I de Evidência sobre a eficácia dos medicamentos de protecção do cérebro no tratamento de doentes com lesão craniocerebral, e após cuidadosa discussão e análise por peritos da Associação Chinesa de Neurocirurgiões e do Comité Chinês de Peritos em Lesões Neurológicas, chegou-se a uma conclusão científica mais objectiva.
Medicina baseada em provas clínicas de classe I
1, hormona: muitos centros médicos clínicos no país e no estrangeiro realizaram estudos clínicos de tratamento com hormona esteróide em doentes com lesão craniocerebral, cuja eficácia é altamente controversa, e os resultados da maioria dos estudos clínicos são decepcionantes. 2004 A revista britânica “The Lancet” publicou os resultados de um estudo prospectivo randomizado de controlo clínico duplo-cego de tratamento com hormona de alta dose de 10008 doentes com lesão craniocerebral aguda. 5007 doentes com lesão craniocerebral aguda (GCS < 14 pontos) ficaram chocados. Os doentes (GCS <14) foram tratados com metilprednisolona de dose elevada no prazo de 8 horas após a lesão (dose total de metilprednisolona de 21,2 g às 48 horas), e outros 5001 doentes com a mesma lesão receberam placebo como grupo de controlo.
(p=0.0001). As principais causas do aumento da mortalidade foram infecção e hemorragia gastrointestinal. Os resultados exigem a utilização de doses elevadas de hormonas em doentes com lesões craniocerebral agudas (1). A eficácia das doses convencionais de hormonas no tratamento de pacientes com trauma craniocerebral agudo é altamente controversa e não foram tiradas conclusões firmes.
2. antagonistas do cálcio: O estudo multicêntrico europeu e internacional do antagonista do cálcio nimodipina (Nimotope) no tratamento da lesão craniocerebral e da hemorragia subaracnoídea traumática (tSAH) foi realizado durante um período de 12 anos em quatro estudos prospectivos, aleatorizados e duplo-cegos clínicos controlados.
A Fase I foi um estudo clínico prospectivo randomizado, duplo-cego e controlado de 351 pacientes com lesão craniocerebral aguda, tendo sido considerado ineficaz. Seguiu-se um estudo prospectivo aleatório duplo cego de fase II em 852 pacientes com lesão craniocerebral aguda, que também se revelou ineficaz em pacientes com lesão craniocerebral, mas após análise dos dados clínicos, verificou-se que nimotop era eficaz em pacientes com hemorragia aracnóide traumática (tSAH). A fim de demonstrar a sua eficácia definitiva em doentes com TSAH, foi realizado na Europa mais um estudo prospectivo randomizado duplo-cego de controlo clínico em 123 doentes com TSAH, fase III, que também demonstrou eficácia. Seguiu-se um estudo prospectivo randomizado duplo-cego de Fase IV controlado clinicamente numa grande amostra de 592 pacientes com TSAH em 35 hospitais em 13 países, com resultados decepcionantes e sem efeito terapêutico de nimotop. Devido aos efeitos clínicos controversos da nimodipina, esta foi internacionalmente excluída do tratamento de doentes com lesões craniocerebral agudas e de doentes com TSAH (os resultados do estudo são publicamente inéditos) (2, 3).
3. Albumina: A albumina é actualmente um fármaco comum no tratamento clínico de edema cerebral em lesão craniocerebral aguda. Em 2007, o New England Journal of Medicine publicou os resultados de um estudo prospectivo randomizado e duplo-cego controlado de albumina versus soro em pacientes com lesão craniocerebral aguda. 460 pacientes foram inscritos com base nos seguintes critérios: lesão craniocerebral aguda, GCS ≤13, e lesão craniocerebral confirmada no TAC. 460 pacientes foram randomizados em dois grupos: 231 pacientes ( 50,2%) grupo tratado com albumina, todos tratados com 4% de albumina líquida durante 28 dias ou até à morte; 229 (49,8%) foram grupo de controlo salino. Entre os 460 pacientes, 160 (69,3%) estavam no grupo tratado com albumina e 158 (69,0%) estavam no grupo de controlo salino para pacientes com lesão craniocerebral grave (GCS 3-8). Aos 24 meses após o ferimento, ocorreram 71 mortes (33,2%) no grupo das 214 albuminas e 42 mortes (20,4%) no grupo das 206 salinas (p = 0,003). Entre os pacientes com lesões craniocerebral graves, 61 (41,8%) morreram no grupo dos 146 tratados com albumina e 32 (22,2%) no grupo dos 144 tratados com soro fisiológico (P<0,001). Entre os doentes com lesão craniocerebral moderada, 8 mortes (16,0%) ocorreram no grupo tratado com 50 albuminas e 8 mortes (21,6%) no grupo de controlo salino 37 (P = 0,50). Estudos descobriram que a albumina aumenta a mortalidade em doentes com lesões cranianas graves (4).
4, íon de magnésio: em 2007, a britânica “Lancet Neurology” publicou um grupo de sete centros médicos nos Estados Unidos utilizando o tratamento com sulfato de magnésio 499 casos de possíveis resultados de estudos de controlo clínico duplo-cego aleatórios. Grupo de estudo: grupo de baixa dose (concentração de iões de magnésio no plasma 1,0-1,85 mmol/l), grupo de alta dose (1,25-2,5 mmol/l) e grupo de controlo. Os resultados do estudo revelaram que a taxa de mortalidade dos pacientes foi: grupo de controlo (48%), grupo de baixa dose (54%) (p=0,007) e grupo de alta dose (52%) (p=0,7). A investigação mostra que o sulfato de magnésio em pacientes com trauma craniocerebral agudo não é eficaz, e mesmo prejudicial (5).
5, antagonista do glutamato: Selfotel é o primeiro antagonista mundial dos receptores de glutamato sintético em 1988. ensaio voluntário Fase I, descobriu que causará efeitos secundários psiquiátricos/psicológicos; Fase II 108 pacientes com lesão craniocerebral aguda em estudos clínicos mostram uma redução na pressão intracraniana; Fase III ensaios clínicos em 860 pacientes com lesão craniocerebral pesada num estudo clínico prospectivo em grande escala randomizado de controlo clínico duplo-cego, os resultados do estudo revelaram-se ineficazes. cerestat é um antagonista não competitivo do glutamato, liga-se Cerestat é um antagonista não competitivo do glutamato que se liga ao local de ligação de magnésio no canal receptor do glutamato e só exerce efeitos farmacológicos quando o receptor é activado por concentrações elevadas de glutamato. Os ensaios clínicos de Fase III de 340 pacientes com lesão craniocerebral em 70 centros na Europa e nos EUA, num estudo clínico prospectivo aleatório, duplo-cego e controlado, mostraram resultados ineficazes. O antagonista do glutamato CP101-606 tem menos efeitos secundários do que os dois primeiros. É quatro vezes mais concentrado em tecido cerebral do que em plasma e pode atingir concentrações terapêuticas muito rapidamente. Foi realizado um ensaio clínico fase III num estudo clínico prospectivo randomizado duplo-cego controlado em 400 pacientes com lesão craniocerebral e os resultados do estudo mostraram ineficácia. O antagonista do glutamato D-CPP-ene foi estudado num estudo clínico prospectivo randomizado duplo-cego controlado em 51 centros na Europa, tratando 920 pacientes com lesão craniocerebral aguda. O Dexanabinol não é apenas um inibidor não competitivo do NMDA, mas também um necrófago radical livre, antioxidante e inibidor dos efeitos inflamatórios do factor de necrose tumoral alfa. Foi realizado um estudo clínico prospectivo randomizado duplo-cego controlado em pacientes com trauma craniocerebral agudo em 6 centros neurocirúrgicos em Israel. 101 pacientes foram randomizados para diferentes doses de Dexanabinol ou placebo. Os resultados mostraram que reduziu a hipotensão e mortalidade em pacientes com trauma craniocerebral, mas não houve diferença estatística (6).
6. catador de radicais livres:Tirilazad é um catador de radicais livres muito poderoso. É considerado mais eficaz do que os esteróides tradicionais no combate ao edema cerebral e não tem os efeitos secundários dos glicocorticóides. Demonstrou-se não ter eficácia significativa em pacientes com trauma craniocerebral agudo através de um estudo clínico prospectivo randomizado duplo-cego controlado de 1700 pacientes com lesões craniocerebral graves nos EUA e em todo o mundo. A superóxido dismutase revestida de polietileno (PEG-SOD) é outro poderoso catador de radicais livres. Os resultados de um estudo clínico de fase II em que o PEG-SOD foi eficaz no tratamento de pacientes com lesão craniocerebral foram relatados por Muizelaar da Faculdade de Medicina da Virgínia nos EUA. Contudo, seguiu-se um estudo prospectivo randomizado e duplo-cego clínico controlado de 463 pacientes com lesões craniocerebral graves em 29 centros nos EUA. Os resultados do seguimento aos 3 meses após o ferimento mostraram uma melhoria de 7,9% na pontuação GOS no grupo de tratamento de 10.000 unidades/kg PEG-SOD e uma melhoria de 6% aos 6 meses após o ferimento, mas nenhuma delas atingiu significância estatística. As outras doses de tratamento não diferiram do grupo de controlo. Existem outros tipos de necrófagos radicais livres actualmente em ensaios clínicos e a sua eficácia ainda não foi avaliada (6).
7. antagonistas de Bradykinin:O estudo prospectivo randomizado duplo-cego clínico controlado de Bradycor, um antagonista de Bradykinin, foi conduzido em 39 centros nos EUA, tratando 139 casos com ICP como alvo principal de observação. Os resultados não mostraram diferença significativa entre os grupos de tratamento e de controlo. O estudo clínico foi interrompido devido ao fraco perfil de segurança do medicamento (6).
8. protector da função mitocondrial: Um estudo clínico multicêntrico de SNX-111, um protector da função mitocondrial, no tratamento de pacientes com lesão craniocerebral aguda. 160 pacientes foram tratados com resultados decepcionantes, com uma taxa de mortalidade de 25% no grupo de tratamento e 15% no grupo de placebo.
O ensaio foi interrompido quando a taxa de mortalidade foi mais elevada no grupo de administração de medicamentos do que no grupo de placebo (6).
9. outros medicamentos neurotróficos: Factor de crescimento nervoso, cerebrolisina e outros medicamentos nutricionais à base de peptídeos não foram estudados num estudo rigoroso randomizado e multicêntrico prospectivo controlado duplo-cego, e a sua eficácia ainda não pode ser avaliada (2, 5-9).
Orientação especializada em terapia medicamentosa
1. doses muito grandes de hormonas, preparações de magnésio e doses muito grandes de albumina são fortemente desencorajadas devido ao risco de aumento da mortalidade em doentes com lesão craniocerebral aguda;
2. antagonistas do cálcio (nimodipina), antagonistas dos receptores de glutamato (Selfotel, Cerestat, CP101-606, D-CPP-ene, Dexanabinol), necrófagos radicais livres (Tirilazad, PEG-SOD), antagonistas de bradicinina (Bradycor) e protectores da função mitocondrial (SNX-111) são utilizados para tratar lesões cerebrais agudas. 111) são ineficazes no tratamento de pacientes com lesão craniocerebral aguda e não são recomendados;
3. há falta de evidência clínica de classe I para a eficácia de múltiplos medicamentos neurotróficos peptídeos no tratamento de pacientes com lesão craniocerebral, e aconselha-se cautela na sua utilização;
4. embora ATP, CoA, vitamina B6 e vitamina C também não sejam provas clínicas de classe I para o tratamento de pacientes com trauma craniocerebral agudo, está provado que não são tóxicas, são baratas e têm efeitos farmacológicos claros através da aplicação clínica a longo prazo, e recomenda-se a sua utilização. Tendo em conta a concepção de estudos clínicos multicêntricos internacionais, existem ainda algumas irracionalidades, por exemplo, as doses de fármacos em estudos prospectivos internacionais randomizados de controlo clínico multicêntrico duplo-cego excedem obviamente as doses clínicas reais utilizadas na China (gotejamento intravenoso contínuo de 4% de líquido de albumina durante 28 dias, gotejamento intravenoso de 48 horas de mega-dose de metilprednisolona 21,2 g, etc.). Portanto, os neurocirurgiões chineses devem ter em conta a situação real dos pacientes com lesão craniocerebral e escolher o uso de drogas protectoras do cérebro razoavelmente de acordo com a Farmacopeia Chinesa.
As Directrizes Chinesas para o Tratamento de Medicamentos de Protecção Cerebral em Lesão Craniocerebral continuarão a ser revistas e melhoradas à medida que a medicina clínica continuar a avançar e a evidência de tratamento medicamentoso baseado em evidências de Classe I para pacientes com lesão craniocerebral continuará a crescer, e reflectiremos as descobertas científicas mais autorizadas no campo da neurocirurgia e neurociência de uma forma atempada e objectiva em benefício dos pacientes com lesão craniocerebral. Os neurocirurgiões chineses devem unir-se às empresas farmacêuticas relevantes para conduzir activamente estudos clínicos prospectivos randomizados duplo-cegos multicêntricos controlados (nível I de medicina baseada em evidências) para desenvolver medicamentos nutricionais de protecção cerebral eficazes para o tratamento de pacientes com lesão craniocerebral, e de facto melhorar o resultado de pacientes com lesão craniocerebral.
As Directrizes Chinesas para o Tratamento de Medicamentos de Protecção Cerebral em Lesão Craniocerebral são recomendadas pelos neurocirurgiões e destinam-se apenas à referência clínica e orientação de neurocirurgiões na China e não têm efeito legal.