Antipsicóticos e morte súbita
Está bem documentado que a taxa de mortalidade em doentes esquizofrénicos é cerca do dobro da da população normal e que a incidência de morte súbita é significativamente mais elevada do que na população normal devido a doença cardiovascular (Rusohena: 4,9 vezes mais elevada do que na população normal). As causas de morte súbita nestes doentes podem estar relacionadas com asfixia, doenças cardiovasculares, convulsões, trombose pulmonar, alergias e perturbações metabólicas, e ocorrem frequentemente em jovens doentes esquizofrénicos de boa saúde. A maioria dos estudiosos acredita que pode estar relacionada com a medicação antipsicótica, mas não é inteiramente claro qual o aspecto da medicação responsável pela morte súbita. Wang Biao, Departamento de Psiquiatria, Centro de Saúde Mental de Xangai
Mo dopamine em Israel i. Ilan et al. (2000) observaram 5479 pacientes sob medicação antipsicótica durante 6 anos e 8 meses após a administração e descobriram que a incidência de morte súbita foi 3,8 vezes mais elevada em pacientes sob clozapina (561, ou 10,24%) do que em outros antipsicóticos. A morte súbita em doentes com clozapina ocorreu sobretudo em doentes mais jovens, em média 10,75 anos mais novos do que a idade em que a morte súbita foi causada por outros medicamentos, e a maioria destes doentes encontrava-se em condições físicas significativamente melhores do que os tratados com não-clozapina. Walker (1997) nos EUA encontrou 859 (12,8%) mortes numa análise de 67.072 pacientes com clozapina, e embora a taxa de mortalidade com clozapina fosse inferior à de outros medicamentos no seu relatório, as mortes por trombose pulmonar e causas respiratórias foram cerca de três vezes superiores com clozapina do que com outros medicamentos. (1994) sugerem também que a causa de morte pode estar relacionada com trombose pulmonar. Além disso, numa análise de 12 artigos sobre morte súbita com clozapina sozinha e em combinação desde 1989, concluiu-se que, em combinação, os pacientes eram mais propensos a delírios, alterações no EEG e aumento da salivação. A presença das condições acima mencionadas tem frequentemente um impacto sobre o diagnóstico atempado
Aumento rápido da dose (foi sugerido que a dose de clozapina não deve exceder 125 mg/dia durante as primeiras 2-3 semanas de tratamento). A administração intravenosa complementar de drogas como o Lore e a clorpromazina pode levar ao desenvolvimento de morte súbita.
Wayne A. Ray , Cecilia P. Chung (2009) et al. observaram num grande estudo controlado em 44.218 e 46.089 pacientes que tomavam antipsicóticos clássicos e não clássicos, respectivamente, contra 186.600 pessoas normais, que a morte súbita devido a doença cardiovascular ocorreu significativamente mais frequentemente do que no grupo normal.
Factores do ambiente.
Yosbl et al. relataram que em áreas de alto ozono, o ozono aumentou os efeitos anticolinérgicos da clozapina e também aumentou a ocorrência de eosinofilia, levando à morte súbita devido à miocardite, mas isto foi apenas em áreas de alto ozono como a Austrália e não há estudos controlados em áreas de baixo ozono. Por conseguinte, é necessária mais uma confirmação desta alegação.
Factores enzimáticos.
Kilian et al. identificaram um grupo específico de indivíduos que eram deficientes nas enzimas CPY4501A2 e CPY4501A3, que se pensa afectarem o metabolismo da clozapina, e como resultado deste metabolismo afectado são altamente susceptíveis à toxicidade da clozapina, o que pode levar à morte súbita. Além disso, a combinação de fluvoxamina em SSIR também deve ser notada para alterações nos níveis sanguíneos de clozapina.
Efeitos tóxicos sobre o músculo cardíaco.
Efeitos tóxicos directos dos antipsicóticos: a inibição directa dos receptores M2 pode ter um efeito tóxico no miocárdio, e também foram relatadas reacções inflamatórias nas células do miocárdio com doses elevadas de antipsicóticos. Clinicamente, podem ser observadas alterações da onda T, prolongamento do QT, ritmos acelerados, arritmias e, em casos graves, arritmias malignas que levam à morte súbita.
Asfixia: Antipsicóticos tradicionais devido aos seus efeitos sobre o sistema extravertebral.
Trombose da artéria pulmonar.
Vandenbroucke et al. (1998) descobriram em 14.000 relatórios de autópsia do Centro Médico da Universidade de Leiden de 1970-1994 que 10 das 27 mortes devidas a trombose pulmonar se deviam ao uso de medicamentos antipsicóticos. walker (1997) descobriram que 19 dos 85.399 doentes em clozapina A trombose pulmonar foi 5,2 vezes maior do que com outras drogas. Em pacientes com morte súbita por trombose pulmonar induzida por clozapina, relatórios de autópsias sugerem frequentemente que a trombose pulmonar ocorre nos ramos das artérias pulmonares, e este fenómeno é também detectado pela TC em pacientes ressuscitados. Hagg et al. (2000) sugerem que o mecanismo da trombose pulmonar pode estar relacionado com três condições: 1) o efeito dos medicamentos antipsicóticos nas plaquetas, provocando a sua coagulação; 2) um aumento de anticorpos anticardiolípidos; e 3) o efeito sedativo dos medicamentos antipsicóticos, que frequentemente estagnam o fluxo sanguíneo venoso ou doentes com insuficiência venosa. Além disso, Hindersin et al. (1988) sugeriram que o aumento da secreção de adrenalina durante a fase aguda das perturbações psiquiátricas pode afectar o sistema de coagulação.2 Kilin et al. descobriram que sete dos 23 pacientes que apresentam trombose da artéria pulmonar podem estar associados a miocardite ou cardiomiopatia, e em geral os pacientes que apresentam trombose da artéria pulmonar podem apresentar febre, aumento da pressão no pescoço V, dor torácica severa, e falta de ar significativa e aumento da frequência cardíaca. Os ECGs e ecocardiogramas são normalmente inexistentes, pelo que deve ser dada especial atenção aos doentes com doença valvular, frequência cardíaca irregular e um historial de cirurgia aos membros inferiores.
Também tem sido sugerido que os pacientes com esquizofrenia que estão cronicamente acamados, mal alimentados, obesos, subexercitados e têm um historial de uso intravenoso de outras drogas psicotrópicas são frequentemente mais susceptíveis à formação de tromboembolismo. Além disso, como a maioria destes pacientes são admitidos num estado de stress ou rigidez, a utilização inadequada da TCE, com fortes contracções musculares nas extremidades, pode frequentemente desalojar trombos periféricos profundos e levar à trombose da artéria pulmonar, resultando em morte súbita.
Os antipsicóticos e antidepressivos causam frequentemente hipotensão postural, taquicardia, bradicardia, bloqueio atrioventricular, inversão da onda T, intervalo Q-Tc prolongado e mesmo taquicardia ventricular torcional, que é uma das principais causas de morte súbita.
Os antipsicóticos com maior risco de prolongamento de QTc são a metiodiazina, clorpromazina, trifluoperazina, haloperidol, sertindole, clozaril e outros. Os antipsicóticos não clássicos são menos susceptíveis de causar prolongamento do intervalo QTc, mas alguns estudos demonstraram que a ziprasidona, risperidona, olanzapina e haloperidol são mais susceptíveis de causar prolongamento do intervalo QTc, pelo que o seu uso clínico tem causado uma preocupação generalizada.
Os antidepressivos amitriptilina, doxepina, desipramina, prometazina, e clorpromazina demonstraram estar associados a intervalos prolongados de QT. Os antidepressivos propensos a arritmias incluem a amitriptilina tricíclica (TCAs), prometazina, clorpromazina, doxepina, trimipramina, nortriptilina, e a tetraciclina maprotilina. A Maprotilina tem menos efeitos anticolinérgicos mas é difícil de tratar em caso de torsades de pointes (TdP) devido à sua longa meia-vida (48h).
Torsades de pointes (TdP) é um tipo específico de taquiarritmia polimórfica, com duas categorias clínicas: torsades de pointes com intervalo Q-T prolongado, dos quais alguns são atípicos, e torsades de pointes sem intervalo Q-T prolongado. A maioria dos estudiosos refere-se à primeira como “taquicardia ventricular de ponta de torção” ou “intervalo Q-T prolongado com taquicardia ventricular polimórfica” e a segunda como “taquicardia ventricular polimórfica” devido às diferenças de patogénese e tratamento. Esta última é chamada “taquicardia ventricular polimórfica”. As principais manifestações clínicas da taquicardia ventricular são síncope e convulsões recorrentes.
I. Etiologia e patogénese
A taquicardia ventricular com intervalo QT prolongado é frequentemente referida como síndrome QT longa (SQTL). Dependendo da causa, modo de origem e tratamento, existem dois tipos de taquicardia ventricular: a congénita (dependente de adrenalina) e a adquirida (intermitente-dependente). A síndrome do intervalo Q-T congénito com taquicardia ventricular de ponta de torção é sobretudo dependente da adrenalina e não é descrita nesta secção porque não está associada a drogas psicotrópicas.
Intervalo Q-T prolongado adquirido com taquicardia ventricular basculante Este tipo é mais comum e depende sobretudo de longos intervalos: as causas incluem: frequência cardíaca lenta devido a doença cardíaca orgânica, tal como doença cardíaca isquémica miocárdica, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia hipertrófica, miocardite e síndrome de Kawasaki; bradicardia, bloqueio atrioventricular e de condução sinusal; distúrbios electrolíticos, tais como hipocalcemia mais comum, hipocalcemia, hipomagnesia; factores relacionados com drogas, tais como múltiplos interacções medicamentosas, inibição e indução de enzimas citocromo P450, combinação de drogas; danos hepáticos, aumento da idade e susceptibilidade feminina; antiarrítmicos, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos (por exemplo, clozapina, clorpromazina, metiodiazina e sulpirida), anti-histamínicos não sedativos, antibióticos macrolídeos, antifúngicos, antimaláricos.
O intervalo QT consiste no processo de despolarização ventricular (onda Q) e repolarização (onda T). o aumento fisiológico da frequência cardíaca durante o intervalo QT encurta o comprimento QT, pelo que é expresso pelo QTc após correcção dos factores de frequência cardíaca. o comprimento QTc é normalmente de cerca de 400ms, abaixo dos 440ms é considerado normal. quanto mais longo for o intervalo, maior é a probabilidade de ocorrência de TdP, usando frequentemente 500ms como valor de corte. Os medicamentos induzidos, tais como antiarrítmicos, antidepressivos tricíclicos, certos antipsicóticos, anti-histamínicos não sedativos, antibióticos macrolídeos, antifúngicos e antimaláricos podem todos causar intervalos QT prolongados e/ou episódios de TdP induzidos por drogas, principalmente devido a drogas que atrasam a repolarização ventricular, repolarização miocárdica desigual, e velocidades de condução variáveis, produzindo dobras múltiplas. A despolarização ventricular é o resultado de um rápido fluxo interno de iões de sódio selectivamente através de canais de sódio. Os antidepressivos tricíclicos (TCAs) bloqueiam os canais de sódio, retardando a despolarização e alargando as ondas QRS, o que por sua vez prolonga o QTc. A repolarização ventricular envolve cálcio, sódio e alguns canais de potássio, com o canal de potássio Ikr a desempenhar um papel fundamental na TdP induzida por drogas. Como bloqueador de canais Ikr, a metiodiazida causa TdP e morte súbita, em contraste com os TCAs que bloqueiam os canais de sódio. Isto sugere que enquanto a metiodiazina prolonga o QTc em comparação com os TCAs, o primeiro está frequentemente associado a episódios de TdP e morte súbita. O estudo sugere que o prolongamento de QTc pode ser um aviso para a ocorrência de TdP.
II. apresentação clínica
A taquicardia ventricular de torção apresenta-se frequentemente como episódios recorrentes e breves, causando frequentemente vertigens e síncope devido à taxa ventricular extremamente rápida e à acentuada diminuição do débito cardíaco durante o episódio. A duração da síncope coincide com a duração da taquicardia, e é mais facilmente tolerada naqueles com taxas ventriculares mais lentas. Se não for controlada, a taquicardia ventricular de torção pode voltar e eventualmente transformar-se em fibrilação ventricular e morte.
Os doentes em alto risco de desenvolver este tipo de TdP são aqueles com um historial de episódios de TdP, doença cardíaca orgânica, bradicardia, uso de drogas que prolongam o intervalo QT, e hipocalemia ou hipomagnesemia.
O ECG antes de um episódio de TdP O ritmo subjacente pode ser ritmo sinusal normal, arritmias lentas tais como bradicardia sinusal, bradicardia no ritmo juncional, bloqueio AV alto ou completo, fibrilação atrial ou outros ritmos ectópicos. As características electrocardiográficas destes ritmos subjacentes têm todas um prolongamento marcado do intervalo QT, sendo um intervalo QT de ≥0.6 segundos um indicador de alto risco de TdP, e aproximadamente 1M5 episódios de TdP precedidos por um intervalo QT de <0.5 segundos; em aproximadamente 95% dos pacientes, a última batida supraventricular antes do episódio tem um longo intervalo R-R (ciclo longo), e o TdP que desencadeia prematuramente o TdP cai sobre o Tu da batida supraventricular ou sinusal anterior (ciclo curto) Isto resulta num padrão específico de taquicardia ventricular de "curta duração".
O electrocardiograma durante um episódio de TdP mostra uma série de ondas ventriculares alargadas com uma frequência de 160-230 batimentos por minuto, com uma média de cerca de 220 batimentos por minuto, e um ritmo irregular. O padrão de torção da forma de onda da taquicardia ventricular pode não ser visto em todas as pistas, por isso é melhor usar traçados simultâneos de múltiplas pistas para mostrar este fenómeno. Cada episódio de taquicardia dura de alguns segundos a dezenas de segundos e é auto-terminal, mas é muito provável que se repita. Se não for tratado, este curso recorrente pode continuar e progredir para a fibrilação ventricular.
III. diagnóstico
Alterações do ECG: QTc ≥ 480 ms, taquicardia ventricular de ponta de torção, alterações da onda T, tangentes da onda T de 3 derivações, frequência cardíaca lenta; manifestações clínicas: síncope no esforço ou não, história familiar clara de LQT, morte cardiogénica súbita inexplicável em membros da família imediata com < 30 anos de idade. O diagnóstico da TdP clássica não é difícil. O ECG durante um episódio mostra um intervalo QT prolongado, e o ECG durante um episódio deve ser distinguido da taquicardia ventricular geral ou da fibrilação ventricular: a taquicardia ventricular geral apresenta-se como uma série de grandes grupos de ondas QRS de morfologia quase constante, com segmentos ST e ondas T reconhecíveis, e o episódio frequentemente não termina por si só; a taquicardia ventricular geral também pode ser induzida por um ritmo ventricular prematuro RonT, mas o intervalo do ritmo ventricular prematuro é mais curto. Na fibrilação ventricular, os grupos de ondas e ondas ST e T não podem ser identificados, e a persistência de um episódio pode levar à morte.
O risco de arritmias farmacogénicas deve ser considerado quando o intervalo QTc aumenta de 30-60ms em indivíduos que tomam drogas psicotrópicas. intervalos inferiores a 450ms são normais, 450-470ms são críticos, e exceder 470ms é um intervalo QTc prolongado e deve ser levado a sério. Em pacientes psiquiátricos, a síncope paroxística, convulsões e alterações correspondentes no ECG durante o tratamento devem ser consideradas como possíveis episódios de TdP.
IV. Tratamento
Tratamento de TdP dependente intermitente
1. remover a causa ou desencadear, descontinuar as drogas que desencadeiam o prolongamento do intervalo QT, corrigir distúrbios electrolíticos, e tratar bradicardia significativa. O prolongamento farmacogénico de QT e TdP deve ser gerido através da descontinuação imediata de antidepressivos ou antipsicóticos, e outros medicamentos que possam causar o prolongamento de QTc.
2. aumentar a frequência cardíaca basal com estimulação atrial ou ventricular (≥110 batimentos/min), ou com isoproterenol intravenoso ou injecções de atropina (100 batimentos/min). Marcapassos: Em pacientes com condução atrioventricular normal, a estimulação atrial é melhor para minimizar a diferença na repolarização ventricular, encurtar o intervalo QT e evitar irritação dos ventrículos devido à canulação ventricular, a estimulação esofágica de curto prazo também pode ser eficaz, o objectivo final da estimulação é aumentar o ritmo cardíaco e o tratamento geralmente continua até que a causa seja corrigida. Isoprenalina: encurta o intervalo QT e aumenta a frequência cardíaca basal, reduzindo a diferença na repolarização ventricular. Pode ser administrado por via intravenosa e a dose é ajustada para manter a taxa ventricular a 90-110 batimentos/min. A dose deve ser acompanhada de perto e ajustada em qualquer altura durante o tratamento. A isquemia miocárdica e a hipertensão arterial são contra-indicações relativas. Atropina tem um efeito semelhante, mas é menos eficaz e não deve ser utilizada continuamente.
Suplemento intravenoso de potássio e magnésio Os iões de potássio estão intimamente relacionados com o processo de repolarização, e o baixo potássio pode reduzir a permeabilidade da membrana celular ao potássio e atrasar a repolarização. O cloreto de potássio pode gotejar por via intravenosa, a quantidade total de sal de potássio de acordo com o grau de deficiência de potássio. Embora o sulfato de magnésio não reduza directamente o intervalo QT e afecte o ritmo cardíaco, pode activar a ATPase na membrana celular para homogeneizar a repolarização, inibir a pós-despolarização, alterar o período de não-resposta e melhorar o metabolismo miocárdico. É eficaz para TdP com hipertensão, insuficiência cardíaca e bloqueio atrioventricular, e é especialmente adequado para aqueles que não são adequados para a isoprenalina e não têm condições para regular a estimulação. Adicionar sulfato de magnésio a 40ml de solução de glucose por via intravenosa, mais tarde pode ser mantido por via intravenosa, com 3-20mg/min de gotejamento intravenoso contínuo.
As outras drogas anti-arrítmicas são proibidas nas classes Ia, Ic e III, e quinidina, diisoproterenol, amiodarona, propafenona, verapamil e outras drogas são proibidas no tratamento da TdP. classe Ib pode ser experimentada, tais como lidocaína 1-3mg/kg por via intravenosa. Em casos de ataques persistentes de taquicardia ventricular torcional, o tratamento deve basear-se nos princípios da paragem cardíaca, incluindo compressões torácicas, respiração artificial, etc. Nas pessoas com tendência para fibrilação ventricular, pode ser usada a reanimação eléctrica, mas devem ser evitados choques repetidos, porque o choque em si pode causar perda de potássio miocárdico e agravar o ataque. Em casos de bradicardia grave e bloqueio de condução grave com episódios recalcitrantes e medicação contraditória, deve ser instalado um pacemaker permanente.
V. Prevenção do prolongamento de QT farmacogénico e TdP
Os antidepressivos e antipsicóticos devem ser utilizados com precaução em pessoas com doenças cardiovasculares pré-existentes, especialmente naquelas com função cardíaca reduzida; devem ser contra-indicados especialmente naquelas com hipocalemia e corrigir prontamente a hipocalemia ou hipomagnesemia; nas mulheres, nos idosos e naquelas com função cardíaca deficiente e função hepática e renal anormal, ou em doentes com familiares com síndrome de prolongamento do intervalo QT, antidepressivos mais recentes SSRIs, SNRIs com menor risco, ou não Se for detectado um prolongamento de QTc, ou se ocorrer uma síncope repentina e inexplicável, é aconselhável descontinuar a droga e tomar as medidas apropriadas; evitar combinar múltiplas drogas, especialmente com outras drogas de prolongamento de QT ou inibidores de isoenzima hepática do citocromo P450CYP3A4.
Prevenção
Os pacientes com problemas cardíacos devem evitar medicamentos psicotrópicos que prejudiquem a função cardíaca durante o tratamento psiquiátrico, e se for necessário tratamento, escolher medicamentos psicotrópicos com efeitos secundários cardíacos leves.
2. os doentes devem mandar verificar regularmente os seus electrocardiogramas e outros indicadores relevantes enquanto tomam medicamentos, para que os membros da família também estejam conscientes das precauções a tomar e possam trabalhar com o doente para observar quaisquer anomalias na função cardíaca.
Os pacientes idosos e frágeis devem acompanhar de perto a sua reacção à medicação e informar o médico prontamente se sentirem aperto no peito ou pânico, e ajustar a dose ou mudar para outra medicação.
4. os doentes que tomam medicamentos há muito tempo não devem tomar os efeitos secundários de ânimo leve e devem ser cuidadosa e continuamente observados para detectar sinais precoces e tratá-los cedo.
Em resumo, embora a eficácia dos medicamentos antipsicóticos para a esquizofrenia seja bem reconhecida, os seus graves efeitos adversos nos doentes devem ser levados a sério pelos médicos, especialmente naqueles com as seguintes condições
1. doentes em más condições físicas, tais como desnutrição crónica, desidratação, ou após euforia extrema.
2. doenças físicas graves tais como doenças cardiovasculares, pancreatite e doenças hepatobiliares.
3. suspeita de doença cerebral orgânica
4. Diabetes mellitus e outras perturbações metabólicas
Referências
1, Rene Thomassen, Jan P. Vandenbroucke e Frits R. Rosendall Antipsychotic Medicatoin and Venous thrombosis British Journal of Psychiatry (2001), 179,63-64
2, Modai, Ilan MD; Hirschmann, Shmuel MD: Morte Súbita em Pacientes que Recebem Clozapina :Um Jornal de Investigação Preliminar de Pschopharmocology Volume 20(3) Junho de 2000 325-327
3, Gwen L Zornbeerg, Hershel Jick Uso de drogas antipsicóticas e risco de tromboemblismo venoso idiopático pela primeira vez: um estudo de caso-controlo The Lancet vol 356 7 de Outubro de 2000
4, Haddad PM, Anderson IM. Prolongamento de QTc relacionado com anti-psicótico, torsade de pointes e morte súbita. Drogas 2002;62(11):1649-71.
5, Wayne A. Ray, Ph.D., Cecilia P. Chung, M.D., M.P.H., Katherine T. Murray, M.D., Kathi Hall, B.S., e C. Michael Stein, M.B., Ch.B. Atypical Drogas Antipsicóticas e o Risco de Morte Cardíaca Súbita N Engl J Med 2009; 360:225-235janeiro 15, 2009