O transplante tradicional de medula óssea (também conhecido como transplante claro de medula óssea) para leucemia começou nos anos 50 e 60 com o pré-tratamento “letal” de pacientes com remoção completa de linfócitos e células da medula óssea, com a vantagem de melhor implantação de células estaminais hematopoiéticas do doador normal e efeito enxerto-versus-leucemia (GVL). Em 1997, foi introduzido o HSCT não purificado da medula óssea, no qual os linfócitos são removidos durante o pré-tratamento e as células da medula óssea são parcialmente removidas, reduzindo assim a toxicidade do pré-tratamento e a incidência de GVHD, e é considerado “altamente eficaz e altamente tóxico”.
O microtransplante (MSTTM) poderia ser uma revolução no tratamento da leucemia após o transplante de medula clara e o transplante de medula não clara. Foi originalmente desenvolvido pelo Professor Ai Huisheng, Director do Departamento de Hematologia do Hospital 307 da Academia de Ciências Médicas Militares da PLA. Num microtransplante, o paciente recebe apenas quimioterapia altamente eficaz para matar leucemia e células tumorais. As células fornecidas pelo doador são depois processadas in vitro e importadas para o paciente para activar o sistema imunitário do receptor, que trabalha em conjunto para combater a leucemia. A toxicidade relacionada com o tratamento é baixa e as complicações são mínimas, razão pela qual pode ser chamada de “altamente eficaz e minimamente tóxica”. A investigação foi também financiada pela Fundação Nacional das Ciências Naturais da China, o 12º Plano Quinquenal Nacional e o 12º Plano Quinquenal do Exército.
Em 2011 e 2012, foram publicados artigos sobre microtransplantação para o tratamento da leucemia mielóide aguda em idosos e jovens adultos na revista de hematologia BLOOD e na revista de oncologia clínica JCO respectivamente, e foram elogiados pelo Professor Mackinnon do Hospital Real e pelo Professor Mattiuzzi do Centro de Cancro de Anderson nos EUA como “um avanço importante no campo mais difícil”. Espera-se que a investigação da equipa de Pequim conduza a uma nova abordagem de vanguarda para a cura da leucemia”. O Professor Spitzer da Faculdade de Medicina de Harvard, EUA, descreveu ainda o micro enxerto como um novo modelo para separar o efeito enxerto-versus-tumor (GVT) da doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).
Os resultados do estudo mostraram que mais de 70 pacientes idosos com leucemia mielóide aguda tratados com microtransplante atingiram uma taxa de remissão completa de 80% e uma taxa de mortalidade precoce de apenas 6,7%, uma vantagem significativa em comparação com a quimioterapia convencional. Este resultado clínico foi clinicamente validado em múltiplos centros na China, EUA, Austrália e Espanha. Com base nos resultados do estudo anterior e a fim de validar melhor a eficácia do microtransplante e explorar os mecanismos imunitários relacionados à escala internacional, o Estudo Clínico Internacional Aberto, Aleatório e Controlado de Microtransplante para o Tratamento da Leucemia Mielóide Aguda em Idosos (IMCG-EAML2014) foi iniciado pelo Professor Ai Huisheng em 2014 e inclui O estudo, que inclui três hospitais nos Estados Unidos, incluindo o Duke University Medical Center, está em curso.
Em Agosto de 2014, a Academia de Ciências Médicas Militares aprovou a criação do Centro de Tratamento de Microtransplantes da Academia de Ciências Médicas Militares no seu afiliado 307 Hospital.
Em Novembro de 2014, a CMIK fez um investimento estratégico na Beijing Newseal Biotechnology Co.
Princípio de acção da microtransplantação
1. imunoterapia homozigotos alogénica sucessiva efeito GVT/RVT através de CTL
O microtransplante não se aplica apenas ao tratamento da leucemia, mas também ao tratamento de tumores. Os casos estrangeiros relataram que pacientes com tumores malignos (por exemplo, melanoma) podem alcançar a remissão do tumor após receberem transplante de células estaminais hematopoiéticas. Em pacientes com transplante de células estaminais hematopoiéticas, não só o sistema hematopoiético é reconstruído, mas também o sistema imunitário de um dador saudável é transplantado. O organismo restabelece a vigilância imunitária do tumor e exerce o efeito enxerto-versus-tumor (GVT) para conseguir a contenção do tumor original. No entanto, devido a múltiplos factores, tais como a correspondência HLA, o custo do tratamento e a capacidade física do paciente, muito poucos pacientes com tumores sólidos são capazes de se submeter ao TCTH. Além disso, as complicações pós-transplante são um prejuízo adicional a tal tratamento.
A nossa experiência com microtransplantes em doenças hematológicas malignas sugere que as transfusões múltiplas intermitentes de células estaminais hematopoiéticas em conjunto com quimioterapia forte podem ajudar a contrariar a mielossupressão da quimioterapia, obter implantes microchiméricos, gerar CTL e outras respostas imunitárias contra células cancerosas, e exercer um efeito enxerto-versus-leucemia/linfoma (GVL) ou um efeito receptor-versus-leucemia/linfoma (RVL).
A composição da colecção de células estaminais hematopoiéticas do sangue periférico mobilizado do doador contém células imunologicamente activas tais como linfócitos T, linfócitos B e células NK, para além de cerca de 1% de células estaminais hematopoiéticas CD34+, que, após o processamento celular em múltiplas etapas in vitro, aumentam grandemente o efeito de morte sobre as células cancerígenas e a sua potência anti-tumoral é ainda melhorada para utilização em imunoterapia tumoral após transfusão de retorno. Em comparação com a imunoterapia com células autólogas, as células alogénicas são mais fortemente identificadas e mortas contra as células tumorais.
2. concepção de quimioterapia forte para matar células tumorais Promoção da recuperação hematopoiética através de células estaminais hematopoiéticas
Em contraste com a prática clínica actual de imunoterapia secundária, o procedimento de transplante para doenças hematológicas malignas e tumores sólidos incorpora o conceito de quimioterapia mais forte, que ajuda a minimizar a carga tumoral e a remover a doença residual microscópica (DRM) sob a garantia de que as células microimplantadas promoverão a recuperação hematopoiética.
3. implante microembrionário interrompido para um efeito imunoterapêutico mais duradouro
Demonstrou-se que as transfusões intermitentes de HSCT resultaram na implantação microchimérica de componentes doadores sem a necessidade de agentes imunossupressores para prevenir o GVHD, e o CTL e o microchimerismo foram detectados como sendo mais duradouros em comparação com a imunoterapia convencional convencional, embora o microchimerismo se desvaneça com o tempo.
Superioridade clínica do micro-implante
1. boa eficácia e baixo risco de tratamento
Em idosos AML, a taxa de remissão induzida por microtransplantação é de 80%, em comparação com menos de 40% nos idosos aceites internacionalmente; a taxa de sobrevivência sem doenças (DFS) de 2 anos de microtransplantação é de 40%, em comparação com menos de 20% na DFS aceite internacionalmente.
Em LMA jovem a de meia-idade, de baixo risco, a FDS aos 6 anos de microtransplantação foi de 84,4% e a sobrevivência global (SA) foi de 89,5%, o mesmo que o TCTH alogénico relacionado com sangue alozigótico reconhecido internacionalmente, mas sem o risco de DMSV e com menor mortalidade relacionada com o tratamento.
A DFS de 4 anos de todos os casos (8-88 anos de idade, AML sem doadores compatíveis com HLA) foi 15-20% mais elevada do que a actual eficácia de microtransplantação reconhecida internacionalmente, sendo a DFS de 2 anos do grupo de idosos (60-88 anos) 18,9% mais elevada do que a eficácia reconhecida internacionalmente. Além disso, houve uma rápida recuperação dos glóbulos brancos e plaquetas 9-12 dias após o transplante, e não foram observadas complicações relacionadas com o transplante, tais como a DQVS, em todos os casos.
2. operação fácil e segura
Rápida recuperação da hematopoiese e baixa taxa de infecções graves.
Pode ser realizada por clínicos com forte experiência e capacidade em quimioterapia e gestão médica integrada.
3. fácil de aceitar pelos pacientes e famílias
Sem restrições de mapeamento HLA e uma vasta gama de escolhas de doadores.
O custo do tratamento é de aproximadamente um terço do custo do tratamento convencional.
Elevada qualidade de vida para os doentes e curta estadia hospitalar.