A crioglobulinemia mista primária (CEM), também conhecida como síndroma púrpura-artralgia-crioglobulinemia, caracteriza-se clinicamente por lesões de púrpura, artralgia, anemia, lesões renais e hipergamaglobulinemia Meltzer (1966) foi o primeiro a descrever sistematicamente esta doença com base nos trabalhos de Wintrobe (1933) e Iener ( Meltzer (1966) fez a primeira descrição sistemática desta doença com base nos trabalhos de Wintrobe (1933) e Iener (1947) e, ao mesmo tempo, verificou que os tumores malignos, como o mieloma, também podiam ser acompanhados de crioglobulinemia e apresentar as mesmas características clínicas que esta doença. Zhang Chao, Departamento de Reumatologia e Imunologia, Hospital Central de Xinxiang, Província de Henan, China Introdução Além disso, doenças como a endocardite bacteriana subaguda, a anemia hemolítica da lepra, a glomerulonefrite aguda, o lúpus eritematoso sistémico, a artrite reumatoide e a síndrome de Sjögren podem ser acompanhadas de crioglobulinemia, a que se chama crioglobulinemia secundária. A doença pode ocorrer em ambos os sexos, mas é mais frequente no sexo feminino e é mais comum em adultos jovens, entre os 25 e os 45 anos de idade. A etiologia da doença não é bem compreendida. Nos últimos anos, verificou-se que a incidência desta doença é mais elevada em pessoas infectadas com o vírus da hepatite B, mas foi afirmado que se trata de uma doença reumática autoimune em que a formação de crioglobulinas mistas na reação autoimune do organismo desempenha um papel decisivo no desenvolvimento da doença. As chamadas crioglobulinas são complexos proteicos que sofrem aglutinação reversível a baixas temperaturas, cujo principal componente são as imunoglobulinas, mas também contêm pequenas quantidades de fibrinogénio, lipoproteínas, colagénio, complemento e outros componentes proteicos do soro. Imunoquimicamente, as crioglobulinas dividem-se em três tipos: o tipo I é um tipo de crioglobulina monoclonal, que contém dois ou mais anticorpos monoclonais, incluindo IgA, IgG e IgM; o tipo II é uma mistura de crioglobulinas monoclonais e policlonais, incluindo IgM-IgG, IgA-IgG e IgG-IgG; o tipo III é uma mistura de crioglobulinas policlonais, incluindo IgA-IgG e IgM-IgG-IgG; o tipo III é uma mistura de crioglobulinas policlonais, incluindo IgA-IgG e IgM-IgG-IgG. A crioglobulinemia primária consiste principalmente em crioglobulinas de tipo II e de tipo III, e as crioglobulinas mistas são o fator reumatoide (FR) condensado, que contém IgM que actua como anticorpo e se liga ao determinante antigénico Fc da IgG policlonal para formar um complexo imunitário e uma reação imuno-inflamatória. Ocasionalmente, a IgA nas crioglobulinas mistas actua como um anticorpo e reage com o conjunto de determinantes antigénicos do segmento Fc da IgG policlonal. O componente IgG das crioglobulinas mistas é um anticorpo policlonal, que não tem a função biológica do fator reumatoide, e a sua condensabilidade depende da IgM contida, mas a participação da IgG é necessária para causar a condensação, e se a IgG formar complexos com antigénios específicos, então a IgG é particularmente suscetível de interagir com a IgM, demonstrando assim que a IgG tem um efeito antigénico na condensação das crioglobulinas mistas, mas este efeito antigénico No entanto, este efeito antigénico só pode ser demonstrado depois de o antigénio apropriado ter interagido com a IgG, causando alterações estruturais nesta última. Patogénese O mecanismo pelo qual as crioglobulinas causam a doença não é bem compreendido. Estudos demonstraram que as crioglobulinas se depositam como complexos imunes na parede vascular, activando tanto a via clássica como a via de derivação do complemento, causando vasculite imune em pequenos vasos sanguíneos e conduzindo a isquémia nos tecidos onde se encontram os vasos afectados. A isquémia tecidular é também exacerbada pela disfunção do endotélio vascular e pelo aumento da viscosidade do sangue, pela aglutinação dos glóbulos vermelhos, pela coagulação e por anomalias plaquetárias, resultando numa série de sintomas clínicos. Este mecanismo também pode ser verdadeiro em doenças secundárias à crioglobulinemia, como o lúpus eritematoso sistémico. A patogenicidade das crioglobulinas mistas também depende da sua tolerância ao frio e da sua capacidade de se ligarem ao complemento. As crioglobulinas que são condensáveis à temperatura ambiente tendem a depositar-se patogenicamente, e as crioglobulinas mistas que se ligam ao complemento causam mais danos imunopatológicos. A biópsia da pele revela uma vasculite por esmagamento de leucócitos com alterações patológicas de células endoteliais inchadas, degeneração inflamatória e necrose de capilares subcutâneos, pequenas arteríolas e pequenos vasos venosos rodeados por infiltração neutrofílica, por vezes acompanhada por depósitos semelhantes a fibrina. Lesões inflamatórias vasculares semelhantes às da pele também são observadas em biópsias viscerais. As biópsias renais podem mostrar uma glomerulonefrite proliferativa extensa com espessamento da membrana basal dos glomérulos envolvidos com infiltração neutrofílica, sendo também observadas nefrite focal e nefrite membranoproliferativa, mas por vezes a reação proliferativa é menos grave. Estas alterações devem-se principalmente à deposição de complexos imunes formados pelo envolvimento de crioglobulinas no revestimento íntimo-vasculoso dos glomérulos. Em doentes com insuficiência renal aguda, observam-se grandes depósitos eosinofílicos intracelulares basais, bem como a oclusão completa do lúmen capilar e a fragmentação da membrana basal, semelhantes às alterações observadas na nefrite membranoproliferativa. Nalguns casos, observa-se infiltração de células plasmáticas e linfócitos no interstício renal com fibrose. Nalguns casos, foram observados cristais de corpos de inclusão nas células endoteliais capilares. A microscopia eletrónica mostrou corpos de inclusão cristalinos frios e estruturas fibrosas e tubulares nos depósitos subendoteliais dos vasos. O exame imunopatológico pode mostrar depósitos de IgM, IgG e C3 nos êmbolos e na parede dos vasos. Estas substâncias também se depositam na membrana basal numa distribuição granular, demonstrando assim o papel da imunidade na patogénese da doença. Manifestações clínicas No início da doença, a maioria dos doentes apenas apresenta o fenómeno de Raynaud nos dedos das mãos ou dos pés quando expostos ao frio ou à água fria, mas estes casos não apresentam o fenómeno típico de Raynaud de membros pálidos – cianose – cor vermelho-púrpura, mas mais casos apresentam a cianose como o principal processo de manifestação. Com o desenvolvimento da doença, podem surgir dores nos membros provocadas pelo frio, dormência, dores nas articulações ou dores musculares e até mesmo o aparecimento de púrpura ou de um padrão púrpura na pele. Lesões da pele e das mucosas O mais comum é a púrpura não trombocitopénica palpável recorrente sem prurido, frequentemente distribuída nos membros inferiores, especialmente à volta dos tornozelos, mas também no nariz, orelhas, boca e outras áreas expostas. A púrpura é intermitente, aparecendo em lotes, cada ataque pode durar alguns dias a 1 semana, na maioria dos casos pode ser recorrente durante muitos anos, após o desaparecimento da pigmentação local pode ser deixada. No tornozelo e noutras articulações das lesões cutâneas podem por vezes aparecer úlceras cutâneas. Embora as lesões cutâneas possam ser desencadeadas pela exposição ao frio, traumatismos, permanência prolongada em pé durante a prática desportiva ou infecções agudas, não é raro que os sintomas sejam mais graves no verão do que no inverno, independentemente da temperatura ambiente. Apesar do desenvolvimento progressivo da crioglobulinemia, a púrpura pode ocasionalmente resolver-se espontaneamente e, em muitos casos, a urticária ao frio pode recorrer. Estas manifestações cutâneas e mucosas podem por vezes ser o único sintoma de atividade da doença. A dor nas articulações é outra manifestação inicial comum da doença, podendo envolver qualquer articulação do corpo, mas as mãos e os tornozelos são os mais frequentemente afectados. Os episódios sintomáticos podem por vezes ser acompanhados de mialgia, ou mesmo de mialgia ligeira e fraqueza na ausência de sintomas articulares. Os sintomas nos músculos das articulações por vezes não são paralelos à doença global e podem desaparecer à medida que a doença progride. Lesões renais Mais de metade dos doentes têm envolvimento renal e alguns deles apresentam edema, proteinúria maciça e hipertensão. A maioria dos pacientes com dano renal tem glomerulonefrite aguda ou crônica, e alguns pacientes podem desenvolver nefrite aguda ou mesmo uremia. O dano renal é às vezes assintomático, e muitos pacientes com dano renal apresentam proteinúria, hematúria, piúria e proteína urinária tubular eritrocitária, que é principalmente albumina, e a cadeia leve da urina e a proteína periférica não são altas. Os rins e sua função devem ser examinados rotineiramente. Sistema digestivo Dois terços dos doentes podem apresentar graus variáveis de aumento do fígado ou esplenomegalia, e muitos mais com função hepática anormal. A maioria destes doentes é normalmente assintomática, com casos graves de hipertensão portal devido a doença hepática ou mesmo cirrose, ou insuficiência hepática aguda. As biópsias hepáticas mostram frequentemente vários graus de hepatite, vasculite, cirrose e fibrose, com infiltração de plasmócitos e linfócitos. Nestes doentes, há uma elevada prevalência de positividade para o antigénio de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos séricos. A vasculite gastrointestinal apresenta dores abdominais não localizadas, que podem ser induzidas ou agravadas em caso de exposição ao frio e, por vezes, os doentes podem apresentar hemorragias gastrointestinais superiores ou sangue nas fezes, com uma pesquisa de sangue oculto nas fezes positiva; o fornecimento insuficiente de sangue às artérias mesentéricas pode causar diarreia ou obstipação. Alguns doentes podem desenvolver uma úlcera péptica atípica. Sistema neurológico Cerca de 1/3 dos doentes podem apresentar sintomas do sistema nervoso central, e o tipo III manifesta-se mais frequentemente como encefalopatia, sinal piramidal de paralisia do nervo cerebral, mielite e manifestações extrapiramidais do que os doentes com os tipos I e II. Estas lesões são causadas principalmente pela deposição de crioglobulinas nas paredes vasculares do sistema nervoso central, resultando em inflamação vascular no centro, causando hematomas e hemorragias e infiltração de células inflamatórias na área, podendo ocorrer desmielinização neural. Alguns doentes podem também ter múltiplas neuropatias periféricas assimétricas com manifestações precoces de anomalias sensoriais, bem como discinesia, miastenia, hipocinesia e anomalias electromiográficas. Outros A doença pode também envolver o coração, manifestando-se como miocardite, arterite coronária, pericardite transitória e arritmias, mas a incidência é baixa e frequentemente assintomática. O envolvimento dos pulmões pode manifestar-se como fibrose intersticial e pleurisia ligeira. Alguns casos podem apresentar envolvimento adrenocortical e pancreático, frequentemente detectado por exame patológico. Por vezes, pode estar presente uma linfonodomegalia superficial generalizada ou uma linfonodomegalia dos membros inferiores. Complicações A doença pode sobrepor-se à síndrome de Scheuglen, à tiroidite de Hashimoto e à doença de Crohn e, mais tarde, no decurso da doença, pode combinar-se com infecções sistémicas, como a tuberculose e as infecções por bacilos gram-negativos. Editar Diagnóstico patogénico Em casos de púrpura não trombocitopénica, dores articulares e musculares, com ou sem nefrite, que aparecem ou pioram quando expostos ao frio, a possibilidade de crioglobulinemia primária deve ser altamente suspeita, e o diagnóstico da doença pode ser confirmado pela medição de crioglobulina positiva. No entanto, deve ser excluída a crioglobulinemia secundária causada pelas seguintes doenças, tais como mieloma múltiplo, linfoma, macroglobulinemia primária, endocardite bacteriana subaguda, mononucleose infecciosa, tuberculose, lúpus eritematoso sistémico e artrite reumatoide, etc. Finalmente, o exame imunológico para determinar a presença de IgM, IgG, IgA e C3 nas crioglobulinas é mais propício à determinação dos tipos imunológicos da doença. Tipo. Vasculite crioglobulinémica mista primária – Diagnóstico diferencial Urticária ao frio primária Trata-se de uma doença autossómica dominante, parcialmente adquirida. O doente não tem hemoglobina de arrefecimento pelo frio nem aglutinina e globulina do frio, e a urticária ocorre em todo o corpo quando exposto ao frio, provavelmente devido à libertação de histamina dos mastócitos em resultado da estimulação pelo frio. Não há artralgia, nefrite ou outros sintomas durante o início da doença. A síndrome da hemolisina fria é causada pela presença de hemolisina fria (que é essencialmente um anticorpo IgG) no corpo que se liga aos glóbulos vermelhos a temperaturas inferiores a 20°C e causa hemólise dos glóbulos vermelhos sob a mediação do complemento. As características clínicas incluem arrepios, febre, dores de cabeça, dores abdominais, náuseas, vómitos, asma brônquica, hipertensão, taquicardia, urticária generalizada ao frio e hemoglobinúria com anemia hemolítica aguda. O teste de Donath-Landsteiner para identificar a hemolisina fria é positivo, geralmente com um título de 1:2 a 1:64, e o teste de Coomb é positivo. Normalmente não há sintomas articulares, nefrite e outras manifestações sistémicas, e o organismo não tem um nível elevado de crioglobulina, o fator reumatoide e os anticorpos antinucleares são negativos, e o nível de complemento é normal. Síndrome da aglutinina a frio Esta síndrome é causada pela presença de níveis elevados de aglutinina a frio no organismo, que se liga aos eritrócitos na estimulação a frio, resultando numa síndrome hemolítica aguda. O exame imunológico confirma que a aglutinina fria pertence à pesquisa de saúde de anticorpos IgM do tipo cadeia leve κ, tem as características da globulina fria, geralmente interage com o antígeno I e pode causar hemólise sob a mediação do complemento. A síndrome da aglutinina fria divide-se em tipos agudos subagudos e crónicos, sendo os dois primeiros tipos secundários a determinadas infecções virais, como a mononucleose infecciosa, a rubéola, o linfoma, etc. O tipo crónico é idiopático e a caraterística comum dos três tipos é a aglutinação espontânea de eritrócitos nos vasos sanguíneos superficiais das extremidades, nariz e orelhas após exposição ao frio, causando cianose, que desaparece após o aumento da temperatura da área afetada numa pesquisa saudável. A bioquímica do sangue pode revelar auto-coagulação do próprio sangue a menos de 20°C. O teste de Coomb é positivo a 37°C. A anemia dependente do complemento pode ocorrer após uma ligeira acidificação do sangue a 20-30°C. Há anemia hemolítica no sangue periférico, reticulocitose, os leucócitos podem estar elevados ou diminuídos, trombocitopenia e outros testes hemolíticos são positivos em alguns casos a eletroforese de proteínas pode mostrar picos de paraproteínas nas regiões gama e beta. Em conclusão, síndrome de hemolisina fria e síndrome de aglutinina fria são anemia hemolítica fria, crioglobulinemia primária é uma doença de vasculite do complexo imune sem anemia hemolítica, é mais fácil de distinguir. Editar esta secção do exame exame de rotina Exame laboratorial 1. rotina de sangue e sedimentação do sangue Alguns doentes têm anemia ligeira, os glóbulos brancos podem estar ligeiramente elevados ou reduzidos. A viscosidade do sangue aumenta, os glóbulos vermelhos são organizados sob a forma de fio de dinheiro, e a maioria dos pacientes tem uma sedimentação sanguínea mais rápida. 2. rotina de urina Mais da metade dos pacientes pode ter proteinúria, hematúria, padrão tubular e células de pus. 3. exame bioquímico Cerca de 2/3 dos pacientes podem ter função hepática anormal, GPT sérica elevada e bilirrubina elevada, etc. Quando a função renal está envolvida, pode haver BUN elevado, potássio sangüíneo elevado e CO2CP reduzido, e a eletroforese de proteínas pode mostrar gamaglobulina elevada. 4. exame imunológico Soro IgG e IgM são elevados, às vezes IgA é elevado e complemento é reduzido, e alguns pacientes podem ter fator reumatoide positivo e anticorpo antinuclear, enquanto alguns pacientes podem ter imunodeficiência celular Ensaio de crioglobulina sérica O ensaio de crioglobulina sérica é um teste específico para esta doença. 5 ml de sangue venoso em jejum são coletados à temperatura ambiente, colocados em um tubo de ensaio limpo sem anticoagulante e imediatamente colocados em banho-maria a 37 ℃ por 1 ~ 2h para coagular e depois centrifugados a 37 ℃, 3000r / min e depois centrifugados novamente nas mesmas condições para garantir que não haja células sanguíneas no soro. O soro obtido após a 2ª centrifugação foi então transferido para um tubo de centrífuga graduado de 5ml e incubado em um refrigerador a 4 ° C por 72 h. Se houvesse algum precipitado após a incubação a frio, o soro era centrifugado a 4 ° C e 3200 r / min por 15 min, o soro no topo era removido e, em seguida, o precipitado de crioglobulina era lavado com solução salina a 4 ° C, depois centrifugado a frio e lavado, e depois lavado, e o processo era repetido 3 a 5 vezes até que nenhuma proteína pudesse ser detectada no sobrenadante lavado no final. A proteína não foi detectada no sobrenadante de lavagem. Em seguida, o precipitado frio purificado foi dissolvido numa quantidade adequada de 0,05mmol/L pH 8,2 de quantificação de crioglobulina de tampão de barbitúrico e análise imunoquímica, determinação de crioglobulina contida na IgM, IgG, IgA e C3, crioglobulina superior a 14mg / L é positiva, mas deve notar-se que, devido às várias raças da população da região e às condições laboratoriais da determinação do valor de crioglobulina não é completamente uniforme. O valor padrão deve ser determinado de acordo com a situação atual. Significado clínico da crioglobulina: ① a crioglobulina é uma classe de complexos imunes, a doença do complexo imune pode fornecer uma base para o diagnóstico. ② muitas doenças infecciosas (como a hepatite B viral) e doenças auto-imunes (como o lúpus eritematoso sistêmico), o aparecimento e desaparecimento de crioglobulinas e atividade da doença e remissão têm uma relação clara entre a avaliação da condição e prognóstico tem um certo significado ③ como um simples isolamento de complexos imunes e métodos de purificação para antígenos, anticorpos e outros componentes da deteção das condições têm um certo significado teórico. Outros exames auxiliares Quando há lesão no sistema nervoso central, pode haver anormalidades no EEG, na TC do cérebro e na ressonância magnética do cérebro. Quando o coração está envolvido, a maioria dos doentes pode apresentar anomalias no ECG. Alguns doentes podem apresentar alterações pulmonares intersticiais. Exames relacionados : C3 pH (urina) Capacidade de ligação do dióxido de carbono Imunocomplexos Imunoglobulina A Imunoglobulina G Imunoglobulina M Crioglobulina Azoto urinário Anticorpos antinucleares Fator reumatoide Glutamina transaminase do líquido cefalorraquidiano, Glutamina transaminase do sangue Sedimentação Editar Tratamento e prevenção O tratamento da crioglobulinemia varia de acordo com a gravidade da doença e, em doentes graves, o tratamento da doença primária deve ser razoavelmente combinado com o tratamento da doença e o tratamento da doença e o tratamento do sistema imunitário. Para conseguir um melhor efeito, no entanto, ainda existem problemas como a eficácia insatisfatória e a elevada taxa de recorrência no tratamento. Os doentes devem evitar estímulos frios, prestar atenção ao calor e administrar analgésicos anti-inflamatórios não esteróides para as dores articulares. As pessoas com púrpura dos membros inferiores devem evitar estar de pé durante muito tempo e as pessoas com fenómeno de Raynaud podem receber vasodilatadores como a nifedipina (cardioplegia), tolazolina e anticoagulantes como a aspirina intestinal (50-100mg/d). Tratamento patogénico Foi relatada uma melhoria da endocardite bacteriana após o tratamento antimicrobiano da crioglobulinemia. Por conseguinte, se houver um agente patogénico claro, deve ser administrado um tratamento adequado. A infeção pelo vírus da hepatite C pode ser tratada com alfa-interferão recombinante. Este é administrado na dose de 30 000 U, 3 vezes por semana, durante 3 meses, ou durante um período mais longo, até 1 ano. É possível observar uma melhoria clínica e serológica em pelo menos 50% dos doentes durante o período de tratamento, sendo que alguns doentes têm tendência para recaídas após a interrupção do medicamento. Além disso, a utilização prolongada do interferão-alfa tem alguns efeitos secundários que não são tolerados por alguns doentes. Os doentes com doenças linfoproliferativas também podem ter alguma eficácia após o tratamento com α-interferão. Troca de plasma A troca de plasma é uma medida eficaz para o tratamento desta doença, especialmente para os doentes com vasculite grave e lesões importantes de órgãos. Pode remover eficazmente as crioglobulinas e os agentes patogénicos do sangue, libertar o estado fechado do sistema monócito-macrófago e restaurar a sua função de fagocitose Não há limite para a quantidade e frequência da troca de plasma e para o intervalo. Após a troca de plasma, os fármacos imunossupressores devem ser combinados para evitar a recuperação anormal da imunoglobulina. Glucocorticóides e imunossupressão Quando a doença é grave e acompanhada de lesões renais ou neurológicas progressivas, devem ser aplicadas doses elevadas de glucocorticóides, como a prednisona (prednisona) 1mg/kg por dia ou quantidades ainda maiores. A duração do tratamento é de 3-6 semanas e a dose é reduzida gradualmente após o efeito ser óbvio. Também podem ser utilizados fármacos imunossupressores como a terapia de choque com ciclofosfamida, a dosagem de 0,5 ~ 1,0g/m2 de área de superfície corporal 3 ~ 4 semanas uma vez deve prestar atenção ao agente infecioso deve ser reforçada quando o tratamento patogénico. Outros tratamentos Algumas pessoas aplicam terapia de choque intravenosa de imunoglobulina em altas doses, a dose de 400mg / (kg ・ d) por 5 dias devido ao pequeno número de casos, não deve ser avaliada. A esplenectomia também tem sido utilizada com alguma eficácia. A eficácia do Jin Gui Ren Qi Wan no tratamento desta doença precisa de ser mais observada. Profilaxia Vasculite crioglobulinémica mista primária – prognóstico Profilaxia Prognóstico Os doentes sem nefrite têm um melhor prognóstico Os doentes morrem nas fases tardias da doença, principalmente por insuficiência renal e infecções. Evitar estímulos frios e manter-se quente. Os doentes com púrpura nos membros inferiores devem reduzir o tempo de permanência em pé. Diagnóstico precoce, tratamento precoce.