A veia safena foi o primeiro vaso de bypass a ser utilizado na cirurgia de revascularização do miocárdio (RM) e ainda é amplamente utilizado na prática clínica. Foram relatadas na literatura taxas de patência de 84% a 1 ano e 61% a 10 anos após o bypass da veia safena; em comparação com uma taxa de patência de 10 anos de 85% para a artéria mamária interna. A falha aguda do vaso de bypass é principalmente influenciada pela técnica e trombose, enquanto que a falha tardia (mais de 1 mês após a revascularização do miocárdio) é o resultado da hiperplasia intimal e o consequente desenvolvimento acelerado da aterosclerose. É apresentada uma revisão da patogénese e do tratamento da hiperplasia intimal em enxertos venosos para prestar assistência clínica.
Hiperplasia intimal e reestenose dos enxertos venosos
A hiperplasia endotelial ocorre em processos fisiológicos normais durante o encerramento das condutas arteriais e em processos patológicos em diferentes doenças. A nível celular, a hiperplasia endotelial envolve a contínua proliferação e migração de células musculares lisas (VSMC) com deposição de matriz extracelular, levando a lesões significativas de by-pass endotelial e, em última análise, a estenose e trombose luminal. A hiperplasia endotelial que ocorre após a revascularização do miocárdio, angioplastia, formação de fístula arteriovenosa e enxertia é conhecida como hiperplasia endotelial acelerada (AIH).
Os factores de risco para a AIH incluem traumas, alterações hemodinâmicas, vasoespasmo e isquemia, que são também as causas subjacentes da reestenose do enxerto venoso. Em contraste, a maioria das oclusões dos vasos de bypass venosos tardios (mais de 5 anos após a cirurgia de enxerto) estão associadas à aterosclerose.
Patogénese da hiperplasia endotelial
O endotélio é o principal regulador da homeostase dinâmica da parede vascular, controlando o tónus vascular, a coagulação do sangue, a agregação de leucócitos e a angiogénese. Embora a forma como o repouso intacto do endotélio inibe a AIH não tenha sido completamente elucidada, as experiências demonstraram que os danos endoteliais com ou sem lesões de camada média estão associados ao desenvolvimento da AIH. Trauma mecânico e físico leva à desnudação endotelial e é um estímulo importante para a activação endotelial após a revascularização do miocárdio, e os níveis de AIH estão directamente relacionados com a desnudação endotelial. Na CRM, o trauma físico é principalmente atribuído à dilatação intra-operatória do lúmen, trauma à anastomose cirúrgica e hemodinâmica alterada. Estes traumas, para além de estarem associados à trombose, estão também estreitamente relacionados com a inflamação, proliferação e migração do VSMC, e deposição de matriz extracelular. Com base nestes factores, a regeneração da camada endotelial torna-se muito importante.
As forças de cisalhamento agindo paralelamente à parede do vaso estão também associadas à proliferação endotelial. Altos gradientes de cisalhamento afectam a estrutura e função do endotélio do bypass venoso. A correlação entre a baixa força de corte e a AIH também tem sido relatada em pormenor. Portanto, as embarcações precisam da força de corte e da inclinação certas, caso contrário a AIH irá ocorrer em ambos.
As células endoteliais são principalmente afectadas pelo cisalhamento, enquanto que as células VSMC são principalmente afectadas pela pressão arterial. As membranas das células VSMC têm uma variedade de receptores que detectam alterações no stress mecânico externo, tais como manchas de adesão, integrinas e junções celulares que podem redireccionar sinais mecânicos do exterior para o interior da célula e iniciar uma complexa cascata de transdução de sinal que leva a certas alterações funcionais dentro da célula. A ocorrência de reestenose do bypass venoso está intimamente ligada à tensão mecânica.
Está agora bem estabelecido que os produtos vasoactivos são influenciados pela morfologia do fluxo sanguíneo e a sua expressão é elevada quando as células endoteliais são expostas a forças de cisalhamento. O mecanismo da influência hemodinâmica sobre a AIH também foi relatado.
Tratamento da hiperplasia endotelial
1. trombose e coagulação
A activação das plaquetas ocorre rapidamente após o enxerto venoso e o seu grau de activação correlaciona-se com o grau de dano vascular, o que pode levar directamente a trombose e oclusão precoce do vaso de bypass. A aspirina é o medicamento antiplaquetário mais utilizado e mais clássico, e pode melhorar as taxas de patência até 1 ano após a revascularização do miocárdio, mas muitos pacientes experimentam clinicamente uma oclusão precoce do vaso de bypass mesmo com a dose “certa” de aspirina, um fenómeno conhecido como “resistência à aspirina”. “O mecanismo deste fenómeno ainda não é claro. Ficou demonstrado que a aspirina não inibe a hiperplasia endotelial.
Clopidogrel, um membro da família das thienopiridinas, é amplamente utilizado na prática clínica para inibir a adesão plaquetária e as vias de sinalização mitogénicas. No entanto, também foi demonstrado que a combinação de clopidogrel e aspirina após a revascularização do miocárdio não reduziu significativamente a hiperplasia endotelial em comparação com a aspirina sozinha. Os resultados do julgamento são ainda um pouco controversos, uma vez que o período de observação foi de apenas 1 ano.
2. proliferação e migração do VSMC
O VSMC é um componente importante do endotélio neoplástico e a sua proliferação e mudança fenotípica entre formas contráteis e secretas é causada pela estimulação de uma série de factores de crescimento, incluindo o factor básico de crescimento fibroblástico (bFCF), o factor derivado de plaquetas (PDGF), o factor de crescimento epitelial (EGF) e o factor de crescimento transformador-β (TGF-β). Os receptores dos primeiros 3 destes têm actividade de tirosina cinase. Nos modelos animais, a administração tópica de inibidores da fosforilação de tirosina (visando especificamente o PDGF) resultou numa redução significativa da hiperplasia endotelial.
Estudos mais recentes centraram-se em vias de sinalização que ligam estímulos mitogénicos externos a alterações patológicas no ciclo celular VSMC em vasos de bypass venosos. Assim, o aumento do nível de inibição terapêutica da AIH requer uma compreensão mais profunda das suas interacções na regulação da proliferação e migração do VSMC.
Os análogos de fosfata-tensina (PTEN) desempenham um papel importante na regulação do ciclo celular, e tem sido relatado que a regulação da via de sinalização PI3K-AKT/PKB pelo PTFN pode tratar a falha do bypass venoso após a cirurgia de revascularização do miocárdio.
A matriz extracelular intacta pode actuar como uma barreira física e inibidor de vias de sinalização para evitar a ocorrência de migração VSMC. As moléculas de sinalização associadas à migração VSMC têm sido estudadas mais extensivamente com metaloproteinases de matriz (MMPs), cuja produção é estimulada tanto por factores de crescimento como por citocinas inflamatórias, e que estão intimamente associadas à proliferação celular. Recentemente, tem sido relatado que a transfecção do gene MMP3 com vector adenoviral pode inibir eficazmente a migração VSMC e a proliferação endotelial em enxertos venosos de coelhos, que se espera que seja aplicada na prática clínica. Além disso, a expressão da proteína de adesão dependente do cálcio (CDH11) é aumentada nos SMCs de bypass venoso, e a sua expressão pode ser inibida usando técnicas de interferência de anticorpos anti-CDH11 ou siRNA, e a proliferação e migração dos SMCs pode ser suprimida.
O importante papel da proliferação e migração do VSMC na patologia vascular alterada faz dele um alvo terapêutico. A investigação incluiu uma série de compostos, incluindo inibidores MAPK20 , que podem actuar especificamente sobre vias de sinalização intracelular e intercelular associadas à proliferação e migração do VSMC, mas que ainda se encontram nas fases iniciais da investigação.
A rapamicina é um imunossupressor macrolídeo que inibe a proliferação e migração do VSMC induzida por lesão mecânica ou resposta imunológica, hipertrofia miocárdica devido à angiotensina II, e expressão ICAM-1 devido ao factor de necrose tumoral (TNF)-α. As aplicações em hiperplasia intimal de bypass venoso concentraram-se na aplicação deste stent de fármaco após a oclusão do vaso de bypass. Para reduzir os efeitos secundários da administração sistémica de rapamicina, foi tentada a administração tópica. Enquanto outros medicamentos anti-proliferativos tais como paclitaxel, 5-fluorouracil (5-FU) e FK778 foram relatados como inibidores da hiperplasia endotelial.
3) Inflamação
A resposta inflamatória subendotelial é central para a patogénese da aterosclerose e tem sido descrita como uma marca distintiva do processo de reestenose. A fase inicial da resposta inflamatória é a agregação de leucócitos. Mais especificamente, existe uma forte ligação entre a resposta inflamatória subendotelial e a função VSMC, que é capaz de sintetizar muitos moduladores bioactivos que regulam a vasoconstrição e a diástole, bem como a proliferação, a apoptose e a inflamação.
O conceito de medicamentos anti-inflamatórios para a AIH é relativamente novo. Foi demonstrado que o uso de dexametasona a curto prazo (7 dias de pós-operatório) pode inibir eficazmente a proliferação endotelial, reduzindo as citocinas inflamatórias sem complicações como a cicatrização deficiente das feridas. Em ratos, a transfecção viral do gene antisense TGF-β reduziu a espessura da hiperplasia endotelial e diminuiu a expressão do MCP-1. O complemento é um componente importante do sistema imunitário e está envolvido na resposta inflamatória. A intervenção da actividade C3 por anticorpos contra genes relacionados com os receptores do complemento pode reduzir a espessura da hiperplasia endotelial e reduzir a resposta inflamatória.
4. stents extravasculares
O efeito dos stents extravasculares no bypass venoso foi relatado pela primeira vez pela Parsonnet em 1963. Desde então, um grande número de estudos demonstrou que a colocação de stents extravasculares em torno de vasos de bypass pode reduzir a hiperplasia neointimal vascular, prevenir a ocorrência de aterosclerose por bypass venoso e melhorar a patência a longo prazo do bypass venoso, tendo sido feitos progressos consideráveis em termos de materiais, mecanismos de acção e aplicações clínicas. Os efeitos dos stents farmacológicos extravasculares na hiperplasia endotelial também têm sido relatados na literatura nos últimos anos. Os materiais de andaimes extracorporais incluem organismos biodegradáveis (por exemplo, biogel, quitosano), compósitos poliméricos, e ligas radiolúcidas; os seus mecanismos de acção incluem a promoção da proliferação vascular epicárdica, a redução da libertação de citocinas e factores de crescimento, a promoção da migração do VSMC para o epicárdio, e a inibição da reorganização neural. Além disso, também foi demonstrado que os stents extravasculares, quer tenham 4mm, 6mm ou 8mm de diâmetro, produzem aproximadamente o mesmo efeito sobre a inibição da proliferação endotelial.
5. outros tratamentos
O óxido nítrico (NO) tem propriedades anti-trombóticas, vasodilatadoras e anti-proliferativas; o eNOS é uma enzima bioquímica que promove a síntese de NO. No início do transplante, a expressão NO no bypass venoso diminui, levando à hiperplasia endotelial. A via de sinalização Rho/Rho-kinase pode regular negativamente a eNOS, interferindo assim com a hiperplasia endotelial. Estudos com animais mostraram que a transfecção do gene eNOS, inibidores da Rho-kinase, L-arginina e estatinas podem efectivamente inibir a hiperplasia endotelial. Um estudo recente em enxertos de veias de rato mostrou que a imersão in vitro de vasos de bypass venoso em lactato contendo CO antes da enxertia também poderia inibir a proliferação endotelial, possivelmente activando o factor-1 induzível pela hipoxia e aumentando assim a expressão do factor de crescimento endotelial vascular.
Conclusão
Actualmente, a reestenose dos enxertos venosos continua a ser um grande desafio na cirurgia coronária. Embora tenham sido feitos grandes progressos na redução das falhas dos enxertos através da aplicação de novas técnicas, tais como o processo de dinging genético para vasos de derivação naturais, este problema ainda não está totalmente resolvido. Temos de continuar a procurar um tratamento mais eficaz para reduzir ou prevenir a formação de endotélio neoplásico. Acredita-se que através de uma compreensão mais profunda dos complexos mecanismos celulares-moleculares envolvidos na reestenose, e da procura contínua de vias de administração apropriadas, este desafio será resolvido e o futuro é promissor.