O tratamento da neuro-sífilis consiste em dois elementos: o primeiro é o tratamento da própria espiroqueta de sífilis e o segundo é o tratamento das complicações correspondentes. Para o tratamento da sífilis espiroqueta em si, a penicilina é geralmente o tratamento de escolha. A penicilina pode tratar todos os tipos de sífilis, tais como sífilis congénita, sífilis assintomática e neurosífilis. Quando a penicilina é utilizada para tratar neurosífilis, a dose deve estar a um nível que mata os espiroquetas da sífilis para que sejam completamente eliminados do tecido cerebral, do líquido cefalorraquidiano e da medula espinal. Existem geralmente dois regimes, o primeiro com penicilina G administrada por via intravenosa diariamente e o segundo com penicilina procaína administrada por via intramuscular diariamente. Após o primeiro, terceiro, sexto, décimo segundo, décimo oitavo e vigésimo quarto meses e dois anos de tratamento anti-sífilis, as rotinas de soro e líquido cefalorraquidiano e as reacções à sífilis precisam de ser novamente verificadas anualmente. Se os resultados forem anormais, os testes devem ser continuados por mais de dois anos. Se a doença for estável e os sintomas clínicos melhorarem após três anos e as reacções serológicas e cerebrospinal da sífilis forem normais, o exame clínico neurológico e as reacções serológicas e cerebrospinal da sífilis podem ser interrompidas. O tratamento sintomático também está disponível para complicações decorrentes da invasão da medula espinhal pela sífilis, tais como dores leves, que podem ser tratadas com carbamazepina oral a 0,1g-0,2g três vezes por dia; crise gástrica, que pode ser tratada com 10mg de injecções intramusculares de gastrodia; sintomas psiquiátricos, que podem ser tratados com medicamentos antipsicóticos; e convulsões, que devem ser tratadas com medicamentos antiepilépticos de acordo com o seu tipo.