Já nos anos 60, McIntyre e Elrick et al. descobriram que a glucose oral tinha um efeito significativamente mais elevado na secreção de insulina do que a administração intravenosa, um efeito adicional conhecido como o “efeito enterostatina”, e outros estudos de Perley et al. Perley et al. mostraram ainda que este “efeito enterostatina” produziu mais de 50% do total de insulina após a ingestão. Em 1986, Nauck et al. descobriram que o efeito do glucagon entérico foi reduzido em doentes com diabetes tipo 2, sugerindo que as anomalias no sistema de glucagon entérico podem contribuir para a patogénese da diabetes tipo 2. Com o desenvolvimento da biologia celular e molecular, o mistério do enteroglucagon foi lentamente levantado e a investigação confirmou que o enteroglucagon é uma hormona derivada do intestino no corpo que promove a secreção de insulina e exerce efeitos hipoglicémicos dependentes da concentração de glicose após a alimentação. A enterostatina consiste principalmente em GLP-1 e peptídeo libertador de insulina (GIP) dependente da glucose-dependente, com a GLP-1 a desempenhar um papel mais importante no desenvolvimento da diabetes tipo 2. A GLP-1 é expressa pelo gene do glucagonogénio, cujo produto principal é o glucagon nas células alfa da ilhota, enquanto nas células L da mucosa intestinal, a prohormone convertase (PC1) tosquia o glucagonogénio para a sua sequência em cadeia do peptídeo carboxi-terminal, a GLP-1 tem 2 formas bioactivas, a GLP-1 (7-37) e a GLP- 1 (7-36) amida, que diferem apenas por uma sequência de aminoácidos, e a GLP-1 deriva aproximadamente 80% da sua actividade circulante da amida da GLP-1 (7-36) amida. Quais são as propriedades biológicas da GLP-1? Como é que exerce o seu efeito hipoglicémico? Estudos demonstraram que o enteroglucagon reduz a glucose no sangue ao promover a secreção de insulina a partir de células pancreáticas β e ao reduzir a secreção de glucagon a partir de células pancreáticas α, de uma forma dependente da concentração de glucose. Em pessoas normais, a secreção de enteroglucagon começa após uma refeição, que por sua vez promove a secreção de insulina para reduzir as flutuações da glicose sanguínea pós-prandial. Contudo, nos diabéticos de tipo 2, o “efeito enteroglucagon” é prejudicado, principalmente sob a forma de um menor aumento da concentração de GLP-1 após uma refeição do que nas pessoas normais, mas o seu papel na promoção da secreção de insulina e na redução da glicemia não é significativamente prejudicado, pelo que a GLP-1 e os seus análogos podem ser um alvo importante para o tratamento da diabetes de tipo 2. A GLP-1 exerce os seus efeitos hipoglicémicos principalmente através dos seguintes aspectos: a GLP-1 tem um efeito protector em β-células A GLP-1 pode actuar sobre as células pancreáticas β-células, promover a transcrição dos genes da insulina, a síntese e secreção da insulina, e estimular a proliferação e diferenciação das células pancreáticas β-células, inibir a apoptose pancreática β-células e aumentar o número de células pancreáticas β-células. Além disso, a GLP-1 também pode actuar sobre as células pancreáticas α para inibir fortemente a libertação do glucagon e sobre as células pancreáticas δ para promover a secreção da hormona inibidora do crescimento, que por sua vez pode actuar como uma hormona parácrina para inibir a secreção do glucagon. Estudos demonstraram que a GLP-1 pode melhorar significativamente a situação glicémica dos modelos animais ou pacientes com diabetes tipo 2 através de uma variedade de mecanismos, entre os quais o papel de promover a regeneração e reparação de células pancreáticas β e aumentar o número de células pancreáticas β é particularmente significativo. A GLP-1 tem efeitos hipoglicémicos dependentes da concentração de glucose Como hormona derivada do entérico, a GLP-1 só é libertada no sangue quando estimulada pelos nutrientes, especialmente os hidratos de carbono, e o seu efeito secretor pró-insulina é dependente da concentração de glucose. Nauck et al. estudaram 10 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que tinham um fraco controlo glicémico e deram-lhes GLP-1 ou placebo respectivamente no estado de jejum Os resultados mostraram que os níveis de insulina e de peptídeo C dos doentes aumentaram significativamente e os níveis de glucagon diminuíram significativamente após a infusão de GLP-1, com os níveis de glicemia em jejum a tornarem-se normais após 4 horas. Após a normalização do nível de glicose no sangue, o nível de insulina do paciente não voltou a aumentar e o nível de glicose no sangue manteve-se estável sem diminuir mais, apesar da infusão contínua de GLP-1. Isto indica que a GLP-1 tem um efeito hipoglicémico dependente da concentração de glicose, ou seja, a GLP-1 só exerce o seu efeito hipoglicémico quando os níveis de glicose no sangue estão elevados, e não diminui ainda mais quando os níveis de glicose no sangue estão normais. A GLP-1 tem o potencial de causar hipoglicémia grave nos doentes. A GLP-1 demonstrou reduzir o peso corporal em 20 pacientes com diabetes tipo 2 após 6 semanas de tratamento com GLP-1, com uma perda média de peso de 1,9 kg. Foi demonstrado que a GLP-1 reduz o peso corporal através de uma variedade de vias, incluindo a inibição da motilidade gastrointestinal e da secreção gástrica, a inibição do apetite e da alimentação, e o esvaziamento gástrico retardado. Além disso, a GLP-1 actua sobre o sistema nervoso central (especialmente o hipotálamo), resultando numa sensação de plenitude e redução do apetite. Além disso, a GLP-1 tem muitas outras propriedades e funções biológicas. Por exemplo, a GLP-1 pode exercer efeitos hipolipidémicos e hipotensivos, que podem ter um efeito protector no sistema cardiovascular, e pode também actuar centralmente para melhorar as funções de aprendizagem e memória e proteger os nervos. Quais são os problemas enfrentados pela GLP-1? Quais são as direcções futuras? Contudo, a utilização clínica da GLP-1 é limitada pelo facto de a produção própria de GLP-1 pelo organismo ser altamente susceptível à degradação por peptidase IV de dipeptidase (DPP-IV) e ter uma semi-vida plasmática inferior a 2 minutos, necessitando de injecção intravenosa ou subcutânea contínua para produzir os seus efeitos. Para enfrentar este desafio, foram propostas duas opções: o desenvolvimento de análogos GLP-1 que retêm a eficácia da GLP-1 mas resistem à degradação; e o desenvolvimento de inibidores DPP-IV que protegem a própria GLP-1 segregada do organismo da degradação. Actualmente, foram feitos alguns progressos em ambas estas áreas de investigação. Acredita-se que à medida que a investigação do sistema de sinalização GLP-1 avança, mais novos alvos serão identificados, levando ao desenvolvimento de mais medicamentos novos para o tratamento da diabetes em benefício dos pacientes diabéticos.