Os adenomas pituitários não funcionais (NFPA) representam aproximadamente 30% de todos os adenomas pituitários e são o tipo mais comum de tumor benigno da hipófise. Muitos achados acidentais de NFPA não causam quaisquer sintomas clínicos e, portanto, não requerem tratamento. As NFPA que requerem tratamento são geralmente grandes e podem levar à compressão do nervo óptico e à função endócrina anormal da glândula pituitária. Uma proporção de NFPAs é agressiva e pode destruir as suas estruturas circundantes, causando ainda mais danos. O tratamento da NFPA deve seguir o princípio da individualização e padronização. Actualmente, o tratamento da NFPA é principalmente cirúrgico, suplementado por terapia medicamentosa e radioterapia. Este artigo analisa a actual investigação e experiência clínica no tratamento da NFPA.
Avanços na terapia medicamentosa 1. Receptores de dopamina e terapia medicamentosa Os adenomas pituitários têm na sua maioria receptor de dopamina 2 (D2R) na superfície, o que proporciona um alvo terapêutico para o agonista dopaminérgico (DA). Actualmente, os principais DAs são bromocriptina (BRC), carte blanche (CAB) e norgolin, que são muito eficazes no tratamento dos lactinomas da hipófise (PRL). A análise de radionuclídeos de D2R em diferentes tipos patológicos de adenomas pituitários pela técnica SPECT mostrou que D2R também estava presente na superfície das células NFPA, mas menos do que em PRL. Herder et al. encontraram uma correlação significativa entre o número de D2R na superfície das células de NFPA e a sensibilidade à norgolina pela análise de imagem nuclear. pivolleno et al. encontraram que D2R tem isómeros de cadeia longa (D2L) e cadeia curta (D2S), e as taxas de expressão em NFPA foram de 50% e 17%, respectivamente, e 33% de ambos foram expressos simultaneamente. Greenman et al. trataram 33 pacientes com tumores residuais após NFPA com DA e descobriram que 11 tumores diminuíram de tamanho, 5 permaneceram os mesmos e 7 aumentaram de tamanho. No entanto, o número de casos no estudo acima mencionado foi pequeno, e há uma falta de fortes evidências da eficácia do receptor inibitório DA.
>2.Growth e do tratamento medicamentoso Somatostatin receptor (SSTR) é expresso em várias células adenoma pituitárias, fornecendo um importante alvo terapêutico para análogos inibitórios do crescimento, tais como Octreotídeo e Lanreotide. Octreotídeo e lanreotídeo têm a mais alta afinidade para SSTR2 e SSTR5 e a mais baixa afinidade para SSTR3. Nas células NFPA, SSTR3 e SSTR2 tiveram a expressão mais alta e SSTR1, SSTR4, e SSTR5 tiveram expressão mais baixa. pawlikowski et al. descobriram que os inibidores de crescimento não-selectivos e SSTR2/3-selectivos foram capazes de reduzir significativamente os níveis de CgA e α-subunit nas células NFPA, o que aumentou ainda mais a expressão de SSTR5. Padova et al. encontraram uma correlação positiva entre a expressão de SSTR2 e SSTR5 e a viabilidade celular em células NFPA cultivadas in vitro.Pasireotide (SOM230), um inibidor analógico de crescimento que visa SSTR1/2/3/5, foi demonstrado por Zetalli et al. para reduzir significativamente a viabilidade das células NFPA, e este efeito foi conseguido através da inibição do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF).
et al. mostraram que SSTR5 e D2R são capazes de formar novos receptores através da heteropolimerização, o que melhora as suas respectivas funções. Portanto, muitos estudos estão a focar tratamentos medicamentosos que visam múltiplos receptores simultaneamente.BIM-23A760 é um fármaco que tem uma alta afinidade tanto para SSTR2 como para D2R.Florio et al. utilizaram este fármaco em 38 células NFPA e descobriram que a absorção de timidina foi significativamente inibida em 23 delas, reduzindo assim a viabilidade celular. Contudo, não houve diferença significativa na inibição do crescimento celular do BIM-23A760 em comparação com o da cabergolina (CAB).Anderson et al. administraram uma combinação de octreotídeo e cabergolina em doses elevadas a 10 pacientes com NFPA: octreotídeo 200 μg/Tid e cabergolina 0,5 mg/Qd. Após seis meses, sete pacientes tiveram uma redução de >10% no volume do tumor e seis pacientes tiveram uma redução de >10% nos níveis hormonais. Após seis meses, 7 pacientes tiveram uma redução de >10% no volume do tumor, e 6 pacientes tiveram uma redução significativa no nível hormonal. No entanto, ainda há uma falta de ensaios aleatórios controlados e estratificados da combinação de fármacos.
Folate receptor e terapia medicamentosa O receptor de folato (FR), também conhecido como proteínas de ligação ao folato (FBP), não é expresso ou é muito baixo nos tecidos normais e é especificamente altamente expresso em alguns tecidos tumorais derivados de epiteliais. Inclui pelo menos quatro isoformas: α, β, β/γ’ e δ. Evans et al. encontrados por microarranjo genético, coloração imunohistoquímica e hibridização ocidental que FRα é diferentemente expresso em diferentes tipos patológicos de adenomas pituitários, com alta expressão em NFPA e baixa ou nenhuma expressão em adenomas pituitários de função secretora (PRL, ACTH, GH). Numa experiência subsequente, Evans et al. descobriram que a expressão de FRα estava positivamente correlacionada com a taxa de crescimento e taxa mitótica das células murinas alfa-T3-1 (NFPA) e que a transfecção desta linha celular com o gene da variante FRα poderia ter um efeito significativamente oposto. Estes resultados sugerem que a sobreexpressão de FRα desempenha um papel importante na proliferação de células NFPA. O receptor de folato na superfície das células tumorais tornou-se um alvo importante, fornecendo novas ideias para quimioterapia orientada e estudos de imagem nuclear de certos tumores (por exemplo, cancros ovarianos, pulmonares e mamários). O tratamento da NFPA com análogos de ácido fólico também tem um futuro muito promissor.
4. Temozolomida A temozolomida (TMZ) é um agente alquilante citotóxico que pode metilar o sítio O-6 da guanina do ADN e inibir a angiogénese nos tecidos tumorais. Hagen et al. usaram o tratamento TMZ (150-250 mg/M2 de superfície corporal, 5 dias de cada vez com intervalo de 23 dias) num caso de cancro da hipófise e dois casos de adenoma invasivo da hipófise (PRL e NFPA, respectivamente). Os resultados mostraram que os três pacientes tiveram uma contracção tumoral significativa e normalização dos níveis hormonais. Além disso, todos os três pacientes tiveram MGMT que não foi expressa ou foi pouco expressa. Widhalm et al. analisaram 24 casos de NFPA agressivos e recorrentes e constataram que a percentagem de MGMT (-) era de 50%, o que era mais elevada do que a da população em geral (24%). Este estudo sugere que a NFPA agressiva e recorrente pode ser adequada para tratamento com TMZ. Kovacs et al. analisaram 2 casos de lactinomas altamente agressivos e tumores ACTH e descobriram que os tumores que não expressam MGMT responderam mais satisfatoriamente à TMZ. Além disso, há muitos relatos de casos de tratamento com TMZ em vários tipos patológicos de adenomas pituitários agressivos, todos mostrando que a TMZ controla significativamente o crescimento tumoral e estabiliza os níveis hormonais, e que este efeito depende da ausência ou baixa expressão de MGMT.
Inovações cirúrgicas (técnicas endoscópicas em cirurgia de adenoma pituitário) O tratamento mais comum para adenomas pituitários não funcionais é actualmente a adenomectomia transesfenoidal microscópica. Nos últimos anos, a cirurgia transnasal transnasal endoscópica de borboleta tem recebido uma atenção crescente e a sua eficácia tem sido amplamente afirmada. Na China, Ling Feng et al. resumiram 66 casos de cirurgia transnasal endoscópica de adenoma transnasal de borboleta e descobriram que o procedimento era mais seguro e menos complicado, especialmente para adenomas microscópicos e adenomas pituitários confinados à sela e ao seio de borboleta. Haisheng Liu e Yazhuo Zhang resumiram 100 e 678 casos de cirurgia endoscópica de tumores da hipófise, respectivamente, e obtiveram conclusões semelhantes. 20 casos de cirurgia endoscópica de tumores da hipófise foram comparados com casos de cirurgia pituitária tradicional por Rudnik et al. e descobriram que a cirurgia endoscópica tem as vantagens de um tempo operatório mais curto, campo visual mais claro e menos dor pós-operatória, o que é especialmente adequado para o tratamento de adenomas pituitários recorrentes e residuais. Com a melhoria contínua da tecnologia endoscópica, acredita-se que a adenomectomia transsfenoidal endoscópica será mais frequentemente utilizada na prática clínica.
>br />Terapia de radiação para adenoma pituitário não-funcional Faca gama é amplamente utilizada no tratamento de adenoma pituitário não-funcional, especialmente para adenoma residual pós-operatório e adenoma recorrente. Wang Meihua et al. acompanharam 255 pacientes com NFPA após tratamento com faca gama e afirmaram a segurança e eficácia da faca gama no tratamento da NFPA, e constataram que para pacientes com tumores residuais e recorrentes após craniotomia, a faca gama teve menos complicações e foi superior à radioterapia convencional. Ao resumir 82 casos de NFPA envolvendo a via óptica, Liu A-li et al. encontraram três casos de aumento do tumor após tratamento, sugerindo que o tratamento com faca gama deve ser cuidadosamente escolhido para NFPA com pressão significativa na via óptica. Hoybye et al. resumiram 109 casos de microadenoma pituitário tratados com faca gama e obtiveram resultados satisfatórios. 23 pacientes com NFPA pós-operatória residual ou recorrente foram tratados com faca gama por Hoybye et al. e encontraram uma eficácia significativa e quase nenhum efeito secundário, e a terapia de substituição do GH não enfraqueceu o efeito de eliminação tumoral da faca gama.
Com o progresso da investigação científica e da experiência clínica, muitas novas opções para o tratamento do adenoma não funcional da hipófise surgirão. Os princípios de individualização e padronização serão critérios importantes para a medição destas opções.