Data de aprovação. < largura="276">Continuar com o sorafenibe e também dar tratamento local para eliminar os sintomas.
< largura padrão="276">Interrupção do tratamento de sorafenibe até à remissão de toxicidade para a classe 0-1.
ao reiniciar o tratamento com sorafenib
< largura padrão="138">Primeira ocorrência ou < largura padrão="276">Interromper o tratamento de sorafenibe até que a toxicidade se resolva para grau 0-1.
< largura padrão="294">Reduzir a dose de sorafenibe a 0,6g/dia.
< largura padrão="294">Interromper o sorafenib até ao subsidio ou remissão para o grau 1.
< largura padrão="294">Interrupção do sorafenibe até ao subsidio ou remissão para o grau 1
< largura padrão="294">Interromper o sorafenib até que este subsidie ou remeta para o grau 1. < largura padrão="294">Interromper o sorafenib até ao subsidio ou remissão para o grau 1. < largura padrão="294">Continuação permanente do sorafenib .
< largura padrão="67">Todos os níveis < largura padrão="66">Todos os níveis
< largura="47">0
< largura="57">0
< largura="67">6
< largura="57">0
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< largura="68">Todos os níveis < largura padrão="57">Todos os níveis < largura="57">3
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< largura="57">2
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< largura="57">0
< largura padrão="94">Reacções alérgicas. < largura padrão="107">Anorexia. < largura padrão="104">hypocalcemia, hipocalemia < largura="104">Neuropatia sensorial periférica, a < largura padrão="107">Hemorragia (incluindo hemorragia gastrointestinal*, hemorragia respiratória*, e hemorragia cerebral*), e < largura padrão="94">evento semelhante a doença pulmonar intersticial
< largura padrão="94">Bilirrubina e < largura padrão="104">Keratoacantoma/carcinoma epitelial de células da pele. < largura padrão="76">Dermatite de radiação < largura="123">(43.6)
< largura="123">(7.7)
< largura="123">(7.7)
< largura="123">(5.1)
< largura="123">(5.1)
< largura="123">(5.1)
< largura="123">(5.1)
< largura="123">(12.8)
< largura="132">n (%)
< largura="113">n (%)
< largura="113">3 (4,0%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">29 (38,7%)
< largura="132">9 (6,0%)
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< largura="98"> plaquetas
< largura="113">2 (2,7%)
< largura="113">0 (0,0%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">6 (8,0%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">0 (0,0%)
< largura="132">15 (10,1%)
< largura="113">2 (2,7%)
< largura="113">2 (2,7%)
< largura="113">5 (6,7%)
< largura="113">2 (2,7%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">8 (10,7%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">5 (6,7%)
< largura="113">2 (2,7%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="132">9 (6,0%)
< largura="113">2 (2,7%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">2 (2,7%)
< largura="113">1 (1,3%)
< largura="113">63 (42,3%)
< largura="123">32 (42,7%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">1 (0,7%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">2 (2,7%)
< largura="123">2 (2,7%)
< largura="113">10 (6,7%)
< largura="123">5 (6,7%)
< largura="113">3 (2,0%)
< largura="123">2 (2,7%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">0 (0,0%)
< largura="113">7 (4,7%)
< largura="123">2 (2,7%)
< largura="123">0 (0,0%)
< largura="113">1 (0,7%)
< largura="123">2 (2,7%)
< largura="113">1 (0,7%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">0 (0,0%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">0 (0,0%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="123">4 (5,3%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">6 (4,0%)
< largura="123">8 (10,7%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="168">ANC (contagem de neutrófilos) infecção desconhecida do tracto biliar
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">1 (0,7%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">0 (0,0%)
< largura="113">1 (0,7%)
< largura="123">3 (4,0%)
< largura="113">2 (1,3%)
< largura="123">0 (0,0%)
< largura="168">Síncope (vertigem)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura="123">3 (4,0%)
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< largura="123">1 (1,3%)
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< largura="123">0 (0,0%)
< largura="113">3 (2,0%)
< largura="123">1 (1,3%)
< largura padrão="84"> < largura padrão="96">68
< largura="96">21
< largura padrão="96">20
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< largura padrão="96">11
< largura padrão="96">41
< largura padrão="96">12
< largura padrão="96">11
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< largura="96">10
< largura="96">3
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< largura="96">6
< largura="96">7
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< largura padrão="96">67
< largura padrão="96">35
< largura padrão="96">20
< largura="96">10
< largura="96">7
< largura padrão="96">41
Data da revisão.
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
Nome genérico: Sorafenib Mesylate Tablets
Nome inglês: Sorafenib Tosylate Tablets
Hanyu Pinyin: Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian
Nome químico: 4-(4-{3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]ureido}fenoxi)-N2-metilpiridina-2-carboxamida-4-toluenossulfonato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula Molecular: C21H16ClF3N4O3 – C7H8O3S
Peso molecular: 637,0
1.Treatment de carcinoma avançado de células renais inoperável.
Tratamento de carcinoma hepatocelular inoperável ou à distância, metastásico.
Há falta de dados de estudos clínicos controlados aleatórios que comparem o sorafenibe com a terapia intervencionista, como a quimioterapia de embolização da artéria hepática (TACE) em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado, pelo que não é claro como este produto se compara com a terapia intervencionista ou se é benéfico utilizar sorafenibe em pacientes que receberam terapia intervencionista prévia. Recomenda-se que os médicos considerem o tratamento adequado numa base paciente a paciente.
3. tratamento do cancro progressivo da tiróide com recorrência local ou metástase, diferenciado por radioiodo refractário.
0,2g (como sorafenibe)
A dose recomendada de sorafenibe é de 0,4g (2 x 0,2g) duas vezes por dia com o estômago vazio ou com uma dieta pobre em gorduras ou média em gorduras.
Por via oral, engolido com um copo de água quente.
O tratamento deve ser continuado até o doente não conseguir obter benefícios clínicos ou desenvolver efeitos tóxicos intoleráveis.
A gestão das suspeitas de reacções adversas inclui suspensão ou redução da dose de sorafenibe e, se for necessária uma redução da dose, uma redução da dose de sorafenibe para 0,4 g (2 x 0,2 g) uma vez por dia.
O Quadro 1 lista os ajustes de dose recomendados para pacientes com carcinoma hepatocelular ou carcinoma de células renais que desenvolvem toxicidade cutânea.
Segunda aparição
Ao reiniciar o tratamento com sorafenibe, reduzir para uma dose única (0,4g por dia)
A suspensão e/ou redução da dose de sorafenibe pode ser necessária na presença de suspeitas de reacções adversas aos medicamentos.
Quando é necessária uma redução da dose durante o tratamento do cancro diferenciado da tiróide, a dose de sorafenibe deve ser reduzida para 0,6 g diários em doses divididas (dois comprimidos de 0,2 g e um comprimido de 0,2 g, tomados com 12 horas de intervalo).
Se for necessária uma redução de dose adicional, o sorafenibe pode ser reduzido para 0,4g diariamente (dois comprimidos de 0,2g). Posteriormente, é reduzido para 0,2g (um comprimido) por dia. A dose de sorafenibe pode ser aumentada após a melhoria dos efeitos adversos não hematológicos.
O Quadro 2 lista os ajustes de dose recomendados em caso de toxicidade cutânea em doentes com cancro da tiróide diferenciado.< largura="163">Grade 1: parestesia, sensação de entorpecimento, sensação anormal, dormência, inchaço indolor, eritema ou desconforto das mãos e pés mas não interfere com as actividades diárias.
Se não houver melhorias no prazo de 7 dias, ver abaixo.
Ao reintroduzir o sorafenibe, reduzir o nível de dose em um
Ao reintroduzir o sorafenibe, baixar o nível de dose por um.
>Grade 3: Descasque molhado, úlceras, bolhas nas mãos e nos pés ou dores fortes que impedem o paciente de trabalhar ou de realizar actividades da vida diária.
Quando o sorafenibe é reintroduzido, a dose é reduzida em um nível de dose.
Ao reintroduzir o sorafenibe, reduzir ambos os níveis de dose.
Para pacientes que necessitam de uma redução de dose devido ao desenvolvimento de toxicidade cutânea de grau 2 ou 3, o sorafenibe pode ser aumentado em uma dose se a toxicidade cutânea melhorar para grau 0 – 1 após pelo menos 28 dias de administração de redução de dose de sorafenibe. Cerca de 50% dos pacientes que desenvolvem toxicidade cutânea que requer redução da dose devem cumprir este critério e, portanto, continuar o tratamento com a dose mais elevada, e cerca de 50% deles devem tolerar a dose mais elevada (ou seja, manter a dose mais elevada e não sofrer uma recorrência de toxicidade cutânea de grau 2 ou superior).
<é forte>Populações especiais
<é forte>pacientes pediátricos
Não existe informação sobre a segurança e eficácia do sorafenib em doentes pediátricos.
<é forte>Idosos (65+ anos), sexo e pesoNão é necessário ajuste da dose de acordo com a idade do paciente (65+ anos), sexo ou peso.
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave que não necessitem de diálise. Não foram realizados estudos com sorafenib em pacientes de diálise. A monitorização do equilíbrio de fluidos e do equilíbrio electrolítico é recomendada em doentes que possam estar em risco de insuficiência renal.
Os dados que se seguem são principalmente de dados de segurança obtidos a partir de ensaios clínicos de sorafenibe em carcinoma hepatocelular avançado e em carcinoma de células renais avançado, incluindo dados de países europeus, americanos e asiáticos.
Dado que os ensaios clínicos são realizados em condições muito diversas, a incidência de reacções adversas observadas num ensaio clínico não pode ser directamente comparada com a incidência noutros ensaios clínicos e não reflecte a incidência real observada.
As reacções adversas mais comuns foram diarreia, mal-estar, alopecia, infecções, reacções cutâneas nas mãos e pés (o dicionário internacional de termos médicos (MedDRA) corresponde ao eritema palmo-plantar e à síndrome da dor), e erupções cutâneas.
A tabela 3 é dos 451 doentes com cancro renal tratados com sorafenibe como agente único no ensaio 11213 contra 451 doentes com cancro renal (predominantemente caucasianos, incluindo uma minoria de africanos, asiáticos, hispânicos e outras etnias) tratados com placebo.
(utilizando a Terminologia Comum de Reacção Tóxica e Critérios de Classificação do Instituto Nacional do Cancro NCI CTCAE versão 3.0)Sorafenib N=451
Placebo N=451
%
%
%
%
%
%
< largura="67">6
Quadro 4 Dados de segurança de 297 pacientes com carcinoma hepatocelular tratados com sorafenibe como agente único nos ensaios 100554 e 302 pacientes com carcinoma hepatocelular tratados com placebo (predominantemente caucasianos, incluindo populações minoritárias africanas, asiáticas e hispânicas).
(utilizando a Terminologia Comum de Reacção Tóxica e Critérios de Classificação do Instituto Nacional do Cancro NCI CTCAE versão 3.0)Sorafenib N=297
Placebo N=302
%
%
%
%
%
%
O Quadro 5 enumera os eventos adversos relacionados com medicamentos notificados em múltiplos ensaios clínicos e utilização pós-comercialização de acordo com diferentes órgãos do sistema (MedDRA) e frequência de ocorrência (de acordo com as directrizes do Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) sobre instruções de medicamentos). A incidência foi definida como muito comum (≥1/10), comum (≥1/100, <1/10), rara (≥1/1,000, <1/100), rara (≥1/10,000, <1/1,000), e desconhecida (não pôde ser avaliada com base nos dados disponíveis).
Dentro de cada grupo de incidência, as reacções adversas são listadas por ordem decrescente de gravidade.
neutropenia.
Anemia.
trombocitopenia
Reacções de hipersensibilidade (incluindo reacções cutâneas e urticárias)
Hipofosfatemia
hipocalemia, hiponatremia
hiponatremia
Perturbações do paladar
Isquemia miocárdica e/ou enfarte do miocárdio*
Hipertensão arterial
dificuldades vocais
*(incluindo pneumonia, pneumonia por radiação, desconforto respiratório agudo, pneumonia intersticial, pneumonia combinada com inflamação dos pulmões)
náuseas.
vómitos.
Obstipação
dispepsia.
disfagia.
Refluxo gastroesofágico
gastrite.
Perfuração gastrintestinal*
icterícia, a
colecistite, e
colangite
queda de cabelo, o
Reacções da pele nas mãos e pés***.
prurido, prurido
Eritema.
Pele seca
dermatite exfoliativa.
acne, acne vulgaris
Pele escamosa, pele
Keratosis pilaris
eritema multiforme
vasculite leucocitocítica.
Síndrome de Stevens-Johnson.
Toxic epidermólise bullosa
espasmos musculares
Proteinuria
dor (incluindo dor na boca, dor abdominal, dor nos ossos, dor de cabeça e dor de cancro), a
febre
Os sintomas da gripe, os
inflamação das membranas mucosas
Amilase elevada, elevada
Lipase Elevada
Relação Normalizada Internacional Anormal (INR) de tempo de coagulação, protrombina anormal
*As reacções adversas acima referidas podem ser fatais ou levar à morte do paciente. Tais eventos são raros ou ocorrem com menos frequência do que raros.
**MedDRA incluído como “síndrome do eritema palmo-plantar e da dor”.
A segurança foi também avaliada num estudo clínico de fase II, incluindo 638 pacientes tratados com sorafenibe (incluindo 202 pacientes com carcinoma de células renais, 137 pacientes com carcinoma hepatocelular e 299 pacientes com outros cancros). Entre os pacientes tratados com sorafenibe, os eventos adversos mais comuns relacionados com drogas notificados foram erupção cutânea (38%), diarreia (37%), reacções cutâneas nas mãos e pés (35%) e mal-estar (33%). Entre os pacientes tratados com sorafenibe, a incidência de eventos adversos relacionados com drogas foi de 37% e 3% para CTC (versão V2.0) grau 3 e 4, respectivamente.
Mais informação sobre várias reacções adversas aos medicamentos
Insuficiência cardíaca congestiva: No estudo clínico proposto pela Bayer, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva em doentes a tomar sorafenibe foi de 1,9% (N=2276). No estudo 11213 (estudo do cancro renal), a incidência notificada de insuficiência cardíaca congestiva foi de 1,7% e 0,7% em doentes dos grupos sorafenibe e placebo, respectivamente. No estudo 100554 (estudo do cancro do fígado), a incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,99% no grupo sorafenibe e de 1,1% no grupo placebo.
Dois estudos randomizados controlados com placebo compararam a segurança e eficácia do sorafenibe em combinação com um regime de quimioterapia com dupla platina (carboplatina/paclitaxel e gemcitabina/cisplatina) com um regime de quimioterapia com dupla platina apenas no cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC). Os dois estudos não atingiram o seu ponto final primário de sobrevivência global prolongada e foram terminados cedo. Os eventos de segurança nos estudos foram consistentes com os relatados em estudos anteriores. E a mortalidade foi mais elevada em doentes com cancro do pulmão escamoso que receberam sorafenibe em combinação com um regime de quimioterapia com dupla platina do que com um regime com dupla platina apenas (paclitaxel/carboplatina HR 1,81, 95% CI 1,19-2,74; gemcitabina/cisplatina: HR 1,22, 95% CI 0,82-1,80). A razão para a determinação deste resultado permanece pouco clara.
Testes laboratoriais anormaisTestes laboratoriais anormais em doentes com carcinoma de células renais (ensaio 11213).
A lipase elevada e a amilase são normalmente vistas após a administração de sorafenibe. No estudo 11213, 12% dos pacientes do grupo sorafenibe tinham elevado a CTCAE grau 3 ou 4 lipase em comparação com 7% dos pacientes do grupo placebo. Foi observada amilase elevada de CTCAE grau 3 ou 4 em 1% dos pacientes do grupo sorafenibe em comparação com 3% dos pacientes do grupo placebo. No estudo 11213, a pancreatite ocorreu em 2 de 451 pacientes que tomavam sorafenibe (CTCAE grau 4) em comparação com 1 de 451 no grupo placebo (CTCAE grau 2).
A hipofosfatemia foi um achado laboratorial muito comum, ocorrendo em 45% do grupo sorafenibe e 11% do grupo placebo. A hipofosfatemia CTCAE grau 3 (1-2 mg/dL) ocorreu em 13% do grupo sorafenibe e 3% do grupo placebo. Não foram notificados casos de hipofosfatemia CTCAE grau 4 (<1mg/dL) nos grupos sorafenibe ou placebo. A relação etiológica entre a hipofosfatemia e o sorafenibe não é clara.
A incidência de linfopenia CTCAE grau 3 e 4 foi de 13% no grupo sorafenibe e 7% no grupo placebo; a neutropenia foi de 5% no grupo sorafenibe e 2% no grupo placebo; a anemia foi de 2% no grupo sorafenibe e 4% no grupo placebo; a trombocitopenia foi 1% no grupo sorafenibe e 0% no grupo placebo.
A incidência de hipocalcemia foi de 12% no grupo de tratamento com sorafenibe e 7,5% no grupo placebo. a incidência de hipocalcemia de CTCAE grau 3 (6,0-7,0 mg/dL) foi de 1,1% no grupo de tratamento de sorafenibe e 0,2% no grupo de placebo. a incidência de hipocalcemia de CTCAE grau 4 (<6,0 mg/dL) foi de 1,1% no grupo de tratamento de sorafenibe e 0,2% no grupo de placebo. a incidência de hipocalcemia de CTCAE grau 4 (<6,0 mg/dL) foi de 1,1% no grupo de tratamento de sorafenibe e 0,2% no grupo de grupo placebo e 0,5% no grupo placebo. A relação etiológica entre hipocalcemia e sorafenibe não é clara.
A incidência de hipocalemia foi de 5,4% no grupo tratado com sorafenibe e de 0,7% no grupo placebo. A maioria dos relatos de hipocalemia foi de grau baixo (CTCAE grau 1). a incidência de hipocalemia CTCAE grau 3 foi de 1,3% no grupo tratado com sorafenibe e de 0,2% no grupo placebo. Não foi notificada hiperkalaemia de grau 4 do CTCAE.
Testes laboratoriais anormais em doentes com carcinoma hepatocelular (Trial 100554).
A incidência de lipase elevada foi de 40% no grupo do sorafenibe e 37% no grupo do placebo. Foram observadas elevações de CTCAE de grau 3 ou 4 de lipase em 9% dos pacientes de ambos os grupos. A incidência de elevação da amilase foi de 34% no grupo sorafenibe e de 29% no grupo placebo. Foram comunicadas elevações de amilase de grau CTCAE 3 ou 4 em 2% dos pacientes de ambos os grupos. As elevações de lipase e amilase foram transitórias em muitos casos e não interromperam o tratamento com sorafenibe na maioria dos casos. 297 pacientes que tomaram sorafenibe tiveram pancreatite (CTCAE grau 2) em 1 caso.
A hipofosfatemia foi um achado laboratorial comum. A incidência desta condição foi de 35% no grupo sorafenibe e 11% no grupo placebo; hipofosfatemia CTCAE grau 3 (1-2 mg/dL) foi de 11% no grupo sorafenibe; e 2% no grupo placebo. Um caso de hipofosfatemia CTCAE grau 4 (<1mg/dL) foi relatado no grupo placebo. A relação etiológica entre a hipofosfatemia e o sorafenibe não é clara.
A incidência de AST elevada (aspartato aminotransferase) foi de 94% no grupo sorafenibe e 91% no grupo placebo. A incidência de AST elevada no CTCAE grau 3 ou 4 foi de 16% no grupo sorafenibe e 17% no grupo placebo. A incidência de ALT elevada (alanina-aminotransferase) foi de 16% no grupo sorafenibe e 17% no grupo placebo. A incidência de ALT elevada (alanina aminotransferase) foi de 69% no grupo sorafenibe e de 68% no grupo placebo. A incidência de bilirrubina elevada foi de 47% no grupo sorafenibe e 45% no grupo placebo. 10% das elevações de bilirrubina de grau 3 ou 4 do CTCAE foram observadas no grupo sorafenibe e 11% no grupo placebo. A redução da albumina sérica ocorreu em 59% do grupo sorafenibe e 47% do grupo placebo. Não foi observada qualquer redução na albumina sérica em qualquer dos grupos no CTCAE de grau 3 ou 4.
A incidência de fosfatase alcalina elevada foi de 82,2% no grupo sorafenibe e 82,5% no grupo placebo. A incidência de fosfatase alcalina elevada no CTCAE grau 3 foi de 6,2% no grupo sorafenibe e 8,2% no grupo placebo. Não foram observadas elevações alcalinas de fosfatase de grau 4 do CTCAE em nenhum dos grupos.
A incidência de elevação de INR foi de 42% no grupo sorafenibe e 34% no grupo placebo. a incidência de elevação de INR no CTCAE grau 3 foi de 4% no grupo sorafenibe e 2% no grupo placebo. Não foi observada nenhuma INR elevada no CTCAE grau 4 em nenhum dos grupos.
A incidência de linfopenia foi de 47% no grupo sorafenibe e de 42% no grupo placebo. a incidência de linfopenia no CTCAE grau 3 ou 4 foi de 6% em ambos os grupos.
A incidência de neutropenia foi de 11% no grupo sorafenibe e 14% no grupo placebo. a incidência de neutropenia no CTCAE grau 3 ou 4 foi de 1% em ambos os grupos.
A anemia foi de 59% no grupo sorafenibe e 64% no grupo placebo. a incidência de anemia CTCAE de grau 3 ou 4 foi de 3% em ambos os grupos.
A incidência de trombocitopenia foi de 46% no grupo sorafenibe e 41% no grupo placebo. a incidência de trombocitopenia CTCAE grau 3 ou 4 foi reportada como sendo de 4% no grupo sorafenibe e menos de 1% no grupo placebo.
A incidência de hipocalcemia foi de 26,5% no braço de tratamento com sorafenibe e de 14,8% no braço com placebo. a incidência de hipocalcemia de CTCAE grau 3 (6,0-7,0 mg/dL) foi de 1,8% no grupo de tratamento de sorafenibe e 1,1% no grupo de placebo. a incidência de hipocalcemia de CTCAE grau 4 (<6,0 mg/dL) foi de 0,4% no grupo de tratamento de sorafenibe e a incidência foi de 0%. A relação etiológica entre hipocalcemia e sorafenibe não é clara.
A incidência de hipocalemia foi de 9,4% no grupo tratado com sorafenibe e de 5,9% no grupo placebo. A maioria dos relatos de hipocalemia foi de grau baixo (CTCAE grau 1). a incidência de hipocalemia CTCAE grau 3 foi de 0,3% no grupo de tratamento com sorafenibe e de 0,7% no grupo de placebo. Não foi notificada hiperkalaemia de grau 4 do CTCAE.
Dados de segurança asiáticos:O ensaio 11515 foi um estudo clínico não randomizado, não controlado e aberto da fase II do sorafenibe para carcinoma avançado de células renais no Japão, com um total de 131 doentes que tinham recebido pelo menos um tratamento com sorafenibe. Os eventos adversos relacionados com drogas relatados no ensaio foram semelhantes quando comparados com estudos clínicos cruciais na Europa e nos Estados Unidos, sendo os mais comuns: lipase elevada (56,5%), reacções da pele das mãos e dos pés (55%), queda de cabelo (38,9%), amilase elevada (38,2%), erupção cutânea (37,4%) e diarreia (33,6%).
O ensaio 11559 foi um estudo clínico multicêntrico e não aleatório da fase III do sorafenibe para o carcinoma avançado de células renais realizado na Ásia, incluindo a China continental e Taiwan. Dos 39 pacientes que receberam pelo menos um tratamento com sorafenibe, 36 pacientes (92,3%) sofreram eventos adversos relacionados com drogas, geralmente reacções da pele das mãos e dos pés (64,1%), queda de cabelo (35,9%), diarreia (28,2%), dor (23,1%) e fadiga (20,5%). O Quadro 6 lista os eventos adversos relacionados com drogas com uma incidência de pelo menos 5% e ≥ grau 3.
De todos os pacientes tratados, um total de 16 eventos adversos graves (EAS) ocorreram em 10 pacientes, incluindo 5 eventos em 3 pacientes que foram julgados pelo investigador e pela sede da Bayer como estando relacionados com o medicamento em estudo, mas todos foram ≤ CTCAE grau 3 em gravidade.
O ensaio 11849 é um ensaio clínico internacional multicêntrico, randomizado e controlado por placebo fase III de sorafenibe para o carcinoma hepatocelular avançado conduzido na Ásia, incluindo a China continental, Taiwan e Coreia do Sul. De todos os 149 pacientes que receberam pelo menos um tratamento com sorafenibe, 121 pacientes (81,2%) sofreram acontecimentos adversos relacionados com drogas. Com excepção de náuseas e vómitos, os investigadores determinaram que os eventos adversos relacionados com drogas ocorreram a uma taxa significativamente mais elevada no grupo sorafenibe do que no grupo placebo. Os cinco eventos adversos mais comuns relacionados com drogas no grupo sorafenibe foram, por ordem de prevalência, reacções cutâneas nas mãos e pés (44,3%), queda de cabelo (24,2%), diarreia (22,8%), erupção cutânea (18,8%) e mal-estar (18,8%). Os eventos adversos relacionados com drogas observados no estudo com uma incidência de ≥5% estão listados no Quadro 7.
Em 19 de Março de 2007, registaram-se 95 acontecimentos adversos graves no ensaio, 32 (42,7%) no grupo placebo e 63 (42,3%) no grupo sorafenibe, com uma incidência semelhante em ambos os grupos. Houve um total de 20 acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento, tal como julgados pelos investigadores, um no grupo placebo (1,3%) e 19 no grupo sorafenibe (12,7%). Todos os acontecimentos adversos graves associados à sorafenibe foram ≤ CTCAE grau 3, excepto 2 casos de hemorragia gastrointestinal superior (grau 4) e 1 caso de pneumonia (grau 5). O quadro 8 mostra os acontecimentos adversos graves associados ao sorafenibe.
< largura="113">1 (0,7%)
< largura="113">6 (4,0%)
< largura="113">3 (2,0%)
*Mortes não relacionadas com os termos CTCAE
**Sangria gastrintestinal
A segurança de 416 pacientes foi avaliada num ensaio clínico duplo-cego, inscrevendo pacientes com cancro da tiróide com radioiodo, recorrente localmente ou metastático progressivo e diferenciado, que foram aleatoriamente atribuídos para receber sorafenibe 0,4 g duas vezes por dia (n=207), ou o placebo correspondente (n=209), até ocorrer a progressão da doença ou uma toxicidade intolerável . Os dados descritos abaixo reflectem um tempo médio de exposição ao sorafenibe de 46 semanas (intervalo 0,3 – 135). Cinquenta por cento dos doentes tratados com sorafenibe eram homens e a idade média desta população era de 63 anos.
Sessenta e seis por cento dos pacientes que receberam sorafenib interromperam a dosagem devido a eventos adversos e 64% tiveram a sua dose reduzida. 14% dos pacientes que receberam sorafenib reportaram reacções adversas relacionadas com drogas que levaram à descontinuação em comparação com 1,4% dos pacientes que receberam placebo.
A tabela 9 mostra a percentagem de doentes que sofreram as seguintes reacções adversas durante o período duplo-cego do estudo diferenciado do cancro da tiróide: uma maior incidência de reacções adversas no grupo tratado com sorafenib do que no grupo tratado com placebo. 53% dos doentes que receberam sorafenib reportaram reacções adversas CTCAE grau 3 em comparação com 23% dos doentes que receberam placebo. 12% dos doentes que receberam sorafenib reportaram reacções adversas CTCAE grau 4 em comparação com 23% dos doentes que receberam placebo. reacções adversas em comparação com 7% dos doentes que recebem placebo.
Table< strong>9>>strong>: Incidência de reacções adversas a medicamentos relatadas em pacientes que recebem administração de sorafenibe e mais comuns do que em pacientes que recebem administração de placebo [diferença entre grupos ≥5% (todos os graus) 1 ou ≥2% (graus 3 e 4)]Placebo
< largura padrão="96">
Desordens gastrintestinais
15
12
7
8
3
6
3
Doença sistémica e estado de administração
20
7
5
Testes laboratoriais
14
Metabolic and nutritional diseases
5
Várias perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo
7
3
Benigno, maligno e tumores de natureza desconhecida
0
Perturbações neurológicas
6
0
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
3
1
Doenças da pele e tecido subcutâneo
8
8
7
11
< largura="216"> Pele seca
5
< largura="216"> Pontos vermelhos
0,5
0
Vascular disease
12
1 National Cancer Institute Common Toxic Reactions Terminology Version 3.0
2 Inclui os seguintes termos: dor abdominal, desconforto abdominal, dor hepática, dor esofágica, desconforto esofágico, dor abdominal inferior, dor abdominal superior, sensibilidade abdominal, rigidez abdominal
3 Inclui os seguintes termos: estomatite, estomatite da boca dorida, úlceras da boca, inflamação das membranas mucosas
4 Inclui os seguintes termos: dor oral, desconforto orofaríngeo, inflamação da língua, síndrome da boca ardente, dor na língua
5 Síndrome de vermelhidão palmo-plantar e dor (reacção cutânea das mãos e pés)
6 Inclui os seguintes termos: hipertensão arterial, tensão arterial elevada, tensão arterial sistólica elevada
Os níveis elevados de tirotropina (TSH) são discutidos noutra parte deste folheto ver [Precauções]. Para anomalias nos seguintes testes laboratoriais, as elevações relativas em doentes com cancro da tiróide diferenciado tratados com sorafenibe em comparação com doentes tratados com placebo foram semelhantes às observadas em estudos de carcinoma de células renais (RCC) e carcinoma hepatocelular (HCC): lipase, amilase, hipocalemia, hipofosfatemia, neutropenia, linfopenia, anemia, e trombocitopenia [ver [Reacções adversas]].
Foram observados soro elevado ALT e AST em 59% e 54% dos pacientes tratados com sorafenibe, respectivamente, em comparação com 24% e 15% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente. Elevações de alto grau (≥ grau 3) ALT e AST foram observadas em 4% e 2% dos doentes tratados com sorafenibe, respectivamente, enquanto que estas anomalias não foram observadas em doentes tratados com placebo.
A hipocalcemia ocorreu mais frequentemente e com maior gravidade em doentes com cancro da tiróide diferenciado do que em doentes com carcinoma de células renais (RCC) ou carcinoma hepatocelular (HCC), particularmente naqueles com antecedentes de hipoparatiroidismo. A incidência de hipocalcemia foi de 36% em doentes com cancro diferenciado da tiróide tratados com sorafenibe (10% ≥ grau 3) e 11% em doentes tratados com placebo (3% ≥ grau 3). Em estudos diferenciados do cancro da tiróide, os níveis de cálcio no soro devem ser monitorizados mensalmente.
Contraindicado em doentes com hipersensibilidade severa ao sorafenibe ou a qualquer dos ingredientes inactivos deste produto.
O regime de combinação de sorafenibe com paclitaxel e carboplatina está contra-indicado no cancro do pulmão de células escamosas (ver [Precauções]).
O sorafenib deve ser tomado sob a supervisão de um médico experiente na sua utilização.
Há uma falta de dados de estudos clínicos controlados aleatórios que comparam o sorafenibe com a terapia intervencionista, como o TACE, em doentes com carcinoma hepatocelular avançado, pelo que não é claro se o sorafenibe é vantajoso em relação à terapia intervencionista ou se é benéfico utilizar sorafenibe em doentes após terapia intervencionista prévia. Recomenda-se que os médicos considerem o tratamento adequado numa base paciente a paciente.
Gravidez: Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar contracepção durante o tratamento. Os pacientes em idade fértil devem ser informados dos possíveis riscos do medicamento para o feto, incluindo malformações graves (teratogenicidade), desenvolvimento prejudicado e morte fetal (embriotoxicidade). O sorafenibe deve ser evitado durante a gravidez. Só deve ser utilizado em mulheres grávidas se o benefício terapêutico superar o dano potencial para o feto.
Com base no mecanismo de inibição da cinase múltipla pelo sorafenibe e nos múltiplos efeitos adversos observados em estudos com animais quando o sorafenibe foi exposto a doses significativamente inferiores às doses clínicas, presume-se que o sorafenibe pode ser prejudicial ao feto quando administrado a mulheres grávidas.
As mulheres lactantes devem interromper a amamentação durante o tratamento com sorafenibe.
Toxicidade da pele: reacções cutâneas das mãos e dos pés e erupções cutâneas são as reacções adversas mais comuns à administração de sorafenibe. As reacções de erupção cutânea e mão-pé são geralmente de grau NCICTCAE 1 a 2 e tendem a ocorrer dentro de 6 semanas após o início da sorafenibe. A gestão das reacções de toxicidade cutânea inclui aplicação tópica para reduzir os sintomas, descontinuação temporária ou/e ajustamento da dose de sorafenibe. A descontinuação permanente do sorafenibe é necessária para pacientes com reacções de toxicidade cutânea grave ou persistente.
Hipertensão: A incidência de hipertensão é aumentada nos doentes que tomam sorafenibe. A hipertensão tende a ser ligeira a moderada, principalmente nas fases iniciais após o início da droga, e pode ser controlada com drogas anti-hipertensivas convencionais. A tensão arterial deve ser monitorizada regularmente e tratada de acordo com protocolos de tratamento padrão, se necessário. A cessação permanente do sorafenibe deve ser considerada em doentes com hipertensão grave ou persistente, apesar do uso de drogas anti-hipertensivas ou que desenvolvam crises hipertensivas.
Sangramento: Pode haver uma maior probabilidade de sangramento após tratamento com sorafenibe. A hemorragia severa é invulgar. Uma vez que a hemorragia precisa de ser tratada, recomenda-se que seja considerada a cessação permanente do sorafenibe (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Devido ao risco potencial de sangramento, os infiltrados traqueais, brônquicos e esofágicos devem ser tratados localmente em doentes com cancro da tiróide diferenciado antes do tratamento com sorafenibe.
Warfarin: Alguns pacientes tratados com sorafenibe e warfarin concomitante sofreram hemorragias ocasionais ou INR elevado. Os doentes com warfarina combinada devem ser monitorizados regularmente quanto a alterações no tempo de protrombina, valores de INR e anotados quanto a sinais clínicos de hemorragia.
Complicações de cicatrização de feridas: Não foram realizados estudos formais sobre o efeito da administração de sorafenibe na cicatrização de feridas. Recomenda-se a não aplicação de sorafenibe em pacientes que necessitem de cirurgia importante e existe uma experiência clínica limitada sobre quando reaplicar o sorafenib em pacientes após a cirurgia, pelo que devem ser feitas considerações clínicas antes de decidir reaplicar o paciente para assegurar a cicatrização da ferida.
Isquemia miocárdica e/ou enfarte do miocárdio: No ensaio 11213, a incidência de isquemia miocárdica/enfarte do miocárdio relacionada com o tratamento foi mais elevada no grupo sorafenibe (4,9%) do que no grupo placebo (0,4%). No ensaio 100554, a incidência de isquemia miocárdica/enfarte do miocárdio relacionada com o tratamento foi de 2,7% no grupo sorafenibe e 1,3% no grupo placebo. Os doentes com doença arterial coronária instável e os doentes com enfarte do miocárdio recente não foram inscritos em nenhum dos ensaios. A interrupção temporária ou permanente do tratamento com sorafenibe deve ser considerada nos doentes que desenvolvem isquemia miocárdica e/ou enfarte do miocárdio.
Prolongamento do intervalo QT: Sorafenib prolonga o intervalo QT/QTc e pode causar um aumento do risco de arritmias ventriculares. Num estudo de farmacologia clínica, foram efectuadas medições de base (pré-tratamento) e pós-tratamento de QT/QTc em 31 pacientes. Após um ciclo de tratamento de 28 dias, o QTcB foi prolongado por 4±19msec e o QTcF foi prolongado por 9±18msec no momento da maior concentração in vivo de sorafenib em comparação com o tratamento com placebo. na monitorização por electrocardiograma (ECG) realizada após o tratamento, nenhum dos pacientes mostrou um QTcB ou QTcF superior a 500msec. por conseguinte, é importante para os pacientes com ou com probabilidade de Por conseguinte, o sorafenibe deve ser utilizado com precaução em pacientes que têm ou podem desenvolver prolongamento do intervalo QTc (por exemplo, pacientes com síndrome de prolongamento congénito do QT, pacientes tratados com doses cumulativas elevadas de antibióticos antraciclínicos, pacientes que tomam medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que causam prolongamento do intervalo QTc, pacientes com distúrbios electrolíticos tais como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesaemia). A monitorização regular do ECG e electrólitos (magnésio, potássio, cálcio) durante o período de tratamento deve ser considerada quando o sorafenibe é utilizado em doentes acima mencionados.
Perfuração gastrintestinal: A perfuração gastrintestinal é menos comum. A perfuração gastrointestinal foi relatada em menos de 1% dos doentes a tomar sorafenibe. Em alguns casos, a perfuração gastrointestinal não foi associada a tumores intra-abdominais. O tratamento com este produto deve ser descontinuado (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Danos hepáticos: Não há informação sobre estudos de sorafenibe em doentes com danos hepáticos graves (Child-Pugh Classe C). Como o sorafenibe é eliminado principalmente pelo fígado, a sua exposição é elevada em doentes com graves deficiências hepáticas.
Hipocalcemia: Recomenda-se um controlo rigoroso dos níveis de cálcio no sangue quando se trata doentes com cancro da tiróide diferenciado com sorafenibe. Nos ensaios clínicos, a hipocalcemia foi mais frequente e mais grave em doentes com cancro da tiróide diferenciado relativamente a doentes com carcinoma renal ou hepatocelular, particularmente em doentes com histórico de hipoparatiroidismo (ver [Reacções adversas]).
Supressão da tirotropina (TSH) no cancro diferenciado da tiróide: Em ensaios clínicos em cancro diferenciado da tiróide, foram observados aumentos nos níveis de TSH superiores a 0,5 mU/L em doentes tratados com sorafenibe. Recomenda-se um acompanhamento rigoroso dos níveis de TSH no tratamento de doentes com cancro diferenciado da tiróide com sorafenibe.
Sorafenib em combinação com paclitaxel e carboplatina no cancro de pulmão escamoso resultou num aumento da mortalidade: Os resultados de análises de subgrupos de dois ensaios clínicos controlados aleatorizados em doentes com cancro de pulmão não pequeno com IIIB-IV mostraram que os doentes com cancro de pulmão escamoso registaram uma mortalidade mais elevada no grupo co-administrado em relação ao grupo só com quimioterapia (relação de risco relativo em comparação com o grupo paclitaxel/carboplatina: HR=1,81, 95% CI 1,19-2,74; rácio de risco relativo em comparação com o grupo gemcitabina/cisplatina: HR 1,22, 95% CI 0,82-1,80). O regime de combinação de sorafenibe com paclitaxel e carboplatina está contra-indicado no cancro do pulmão de células escamosas. O sorafenibe em combinação com gemcitabina e cisplatina não é recomendado para o cancro do pulmão de células escamosas. A segurança e eficácia do sorafenibe no cancro do pulmão de células não pequenas não foi estabelecida.
Interacções droga-droga.
Caminho UGT1A1: É aconselhável ter cuidado ao combinar sorafenibe com drogas que são metabolizadas/liberadas através do caminho UGT1A1 (por exemplo, irinotecan) (ver [Interacções Drogas-Drogas]).
Docetaxel: Os resultados de estudos anteriores mostraram que o docetaxel (75 mg/m2 ou 100 mg/m2) em combinação com o sorafenibe (0,2 g ou 0,4 g administrado duas vezes por dia) (o sorafenibe foi descontinuado durante três dias antes e depois da dosagem de docetaxel) resultou num aumento de 36%-80% na AUC de docetaxel. Aconselha-se cautela ao combinar este produto com docetaxel (ver [Interacções medicamentosas]).
Neomicina: Pode levar à diminuição da biodisponibilidade do sorafenibe quando utilizado em combinação com neomicina (ver [Interacções medicamentosas]).
Efeitos na condução e no funcionamento da máquina: Não existem estudos sobre os efeitos do sorafenib na condução e no funcionamento da máquina. Não há provas de que a sorafenibe afecte a capacidade de conduzir e operar máquinas.
Não existem estudos adequados e rigorosamente controlados de sorafenibe em mulheres durante a gravidez. Estudos com animais mostraram a toxicidade reprodutiva, incluindo a teratogenicidade. O sorafenibe e os seus metabolitos atravessam a barreira placentária em ratos, e presume-se que o sorafenibe inibe a angiogénese fetal.
As mulheres com potencial de procriação devem ser aconselhadas a usar contracepção durante o tratamento. Os pacientes em idade fértil devem ser informados dos possíveis riscos do medicamento para o feto, incluindo malformações graves (teratogenicidade), perturbações do desenvolvimento e morte fetal (embriotoxicidade).
Evitar o uso de sorafenibe durante a gravidez. Só deve ser utilizado em mulheres grávidas se o benefício terapêutico superar os possíveis danos para o feto (ver [PRECAUÇÕES]).
Não se sabe se o sorafenibe pode ser segregado no leite humano. Estudos com animais mostraram que o sorafenibe e/ou os seus metabolitos podem ser segregados no leite materno. Como muitos medicamentos são segregados através do leite materno e os efeitos do sorafenibe nos bebés não foram estudados, as mulheres devem parar de amamentar durante o tratamento com este medicamento.
Resultados de estudos com animais mostraram que o sorafenibe pode prejudicar a fertilidade tanto em homens como em mulheres.
Não existe informação sobre a segurança e eficácia do sorafenib em doentes pediátricos.
Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (65+ anos), sexo ou peso.
Indutores de CYP3A4: A combinação contínua de rifampicina e sorafenibe resultou numa redução média de 37% na AUC do sorafenibe. Outros indutores de CYP3A4 (por exemplo, onicomicina ou onicomicina, vulgarmente conhecida como erva de São João; fenitoína; carbamazepina; fenobarbital e dexametasona) podem acelerar o metabolismo do sorafenibe e, portanto, reduzir a concentração de droga do sorafenibe.
Inibidores do CYP3A4: O Ketoconazol é um forte inibidor do CYP3A4. O AUC médio do sorafenibe não foi alterado em voluntários masculinos saudáveis que tomaram cetoconazol (1 dose/dia) durante 7 dias consecutivos juntamente com uma única dose oral de sorafenibe de 50 mg por dia. Portanto, é improvável que haja uma interacção farmacocinética clínica entre os inibidores de CYP3A4 e o sorafenibe.
Substratos de CYP2C9: A warfarina é um substrato para CYP2C9 e o efeito do sorafenibe sobre a warfarina foi avaliado comparando os pacientes que tomavam sorafenibe com placebo. Os valores médios de PT-INR não foram alterados em doentes com sorafenibe em combinação com warfarina em comparação com o grupo placebo. No entanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para valores de INR quando combinados com warfarina (ver [Precauções]).
Substratos selectivos de isoenzima CYP: Midazolam, dextrometorfano e omeprazol são substratos de citocromo CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, respectivamente. A combinação de sorafenibe com estes três medicamentos durante 4 semanas não alterou a sua exposição. Isto sugere que para estes isozimas de citocromo P450, o sorafenibe não é nem um inibidor nem um indutor. Num ensaio clínico, a co-administração deste produto com paclitaxel resultou num aumento, e não numa diminuição, da exposição a 6-hidroxipaclitaxel, o metabolito activo do paclitaxel metabolizado por CYP2C8, in vivo. Estes dados sugerem que este produto pode não ser um inibidor in vivo do CYP2C8. Num outro estudo clínico, a coadministração deste produto com ciclofosfamida resultou numa pequena redução da exposição à ciclofosfamida, mas não na exposição sistémica à ciclofosfamida 4-OH (o metabolito activo da ciclofosfamida inicialmente metabolizado por CYP2B6), e estes dados sugerem que este produto pode não ser um inibidor do CYP2B6 in vivo.
Combinação com outros agentes antineoplásicos: Em ensaios clínicos, o sorafenibe foi combinado com outras doses convencionais de agentes antineoplásicos, incluindo gemcitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, adriamicina, docetaxel, irinotecan e ciclofosfamida. O sorafenibe não tem um efeito clinicamente relevante no metabolismo da droga gemcitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.
Paclitaxel/carboplatina: Paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC=6) não afectam significativamente a farmacocinética do paclitaxel quando utilizado (≤0.4 g duas vezes por dia) concomitantemente com este produto (antes e depois da administração de paclitaxel/carboplatina, com 3 dias de descontinuação deste produto). O paclitaxel (225 mg/m2 cada 3 semanas) e carboplatina (AUC=6) em combinação com este produto (0,4 g duas vezes por dia sem interrupção da administração deste produto) resultaram num aumento de 47% da exposição in vivo ao sorafenibe, um aumento de 29% da exposição in vivo ao paclitaxel, e um aumento de 50% da exposição in vivo ao 6-hidroxipaclitaxel. Contudo, não houve qualquer efeito sobre a farmacocinética da carboplatina. Estes dados sugerem que não é necessário ajustar a dose quando se administra paclitaxel e carboplatina concomitantemente com este produto (antes e depois do paclitaxel/carboplatina, com 3 dias de descontinuação deste produto); enquanto que a importância clínica do aumento da exposição in vivo deste produto e paclitaxel em combinação e sem descontinuação deste produto não é conhecida.
Capecitabine: Capecitabine (750 mg/m21050 mg/m2 administrado duas vezes por dia em ciclos de 21 dias nos dias 1-14) em combinação com este produto (0,2 g ou 0,4 g administrado duas vezes por dia sem interrupção) não resultou em alterações significativas na exposição in vivo deste produto, mas aumentou a exposição in vivo de capecitabina em 15%-50% e 5-FU em 0%-52%. O significado clínico do aumento ligeiro a moderado da exposição in vivo à capecitabina e ao 5-FU não é conhecido.
Adriamycin/irinotecan: A combinação de sorafenibe e adriamycin causou um aumento de 21% da AUC de adriamycin nos doentes. Como o metabolito activo da irinotecana, SN-38, é ainda metabolizado através da via enzimática UGT1A1, a combinação de sorafenibe e irinotecana resultou num aumento de 67%-120% no valor de AUC de SN-38, juntamente com um aumento de 26%-42% no valor de AUC da irinotecana. O significado clínico associado a isto não é conhecido. (Ver [Cuidado]).
Docetaxel: Docetaxel (75 mg/m³/sup>2³/sup> ou 100 mg/m³/sup>2³/sup> a cada 21 dias) em combinação com sorafenibe (0,2 g ou 0,4 g administrado duas vezes por dia do 2º ao 19º dia num ciclo de tratamento de 21 dias) (o sorafenibe foi descontinuado durante três dias antes e depois da dosagem de docetaxel) resultou num aumento de docetaxel um aumento nos valores da CUA de 36%-80% e um aumento na Cmax de 16%-32%. Aconselha-se cautela ao combinar este produto com docetaxel. (Ver [Precauções]).
Em combinação com outros antibióticos.
Neomicina: A neomicina, um antibiótico não absorvido sistematicamente para a erradicação da flora do tracto gastrointestinal, causa uma diminuição da exposição ao sorafenibe ao afectar a circulação hepático-intestinal do sorafenibe (ver Farmacocinética, Metabolismo e Desobstrução). Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu 54% após 5 dias de tratamento com neomicina. O significado clínico desta diminuição não é conhecido. Os efeitos de outros antibióticos não foram estudados e é provável que o efeito de exposição à sorafenibe diminuída por antibióticos esteja relacionado com a sua diminuição da actividade da glucuronidase.
Em combinação com inibidores de bombas de prótons.
Omeprazol: A combinação com omeprazol não afecta a farmacocinética do sorafenibe e não requer o ajuste da dose de droga do sorafenibe.
Não há tratamento específico para a overdose de sorafenibe.
A dose máxima de sorafenibe é de 0,8 g duas vezes por dia. Os principais efeitos adversos observados com esta dose são diarreia e toxicidade cutânea.
Em caso de suspeita de uma overdose, o medicamento deve ser descontinuado e o paciente tratado com a terapia de apoio apropriada.
Sorafenib é um inibidor multiquinase
Testes in vitro mostraram que inibe a proliferação de células tumorais e os efeitos anti-angiogénicos. O sorafenib inibe os sítios alvo de células tumorais CRAF, BRAF, V600EBRAF, c-Kit, FLT-3 e os sítios alvo de tumores vasculares CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β. As cinases RAF são cinases serinas/trêsoninas, enquanto as c-Kit, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β são cinases tirosina/trêsoninas. PDGFR-β são tirosinasinases, que actuam nas vias de sinalização das células tumorais, angiogénese e apoptose.
Testes in vivo mostraram que inibe o crescimento de tumores e angiogénese em vários modelos de ratos nus de transplante de cancro humano, tais como o carcinoma hepatocelular humano e o carcinoma de células renais.
Estudos toxicológicos
A segurança pré-clínica do sorafenibe foi avaliada em ratos, ratos, cães e coelhos.
Os testes de toxicidade por dose repetida mostraram alterações ligeiras a moderadas (degeneração e regeneração) em diferentes órgãos.
Foram observados efeitos nos ossos e dentes após doses múltiplas em cães jovens e em desenvolvimento, incluindo espessamento irregular da placa epifisária femoral em doses até 600 mg/m2 de superfície corporal (equivalente a 1,2 vezes a dose clinicamente recomendada de 500 mg/m2 de superfície corporal), uma redução das células da medula óssea perto desta placa de crescimento (0,2 g/m2/dia) e alterações na composição dentária (600 mg/m2/dia). Não foram observadas descobertas semelhantes em cães adultos.
Mutagenicidade: Sorafenib foi genotóxico após activação metabólica num ensaio in vitro de aberrações cromossómicas utilizando células de mamíferos (ovários de hamsters chineses). O teste citogenético in vitro (teste Ames) foi positivo para um intermediário no processo de fabrico, cujo limite foi controlado a menos de 0,15% no medicamento, e o teste Ames e o teste in vivo do micronúcleo em ratos mostrou que o sorafenibe não era genotóxico (0,34% deste intermediário no medicamento teste).
Carcinogenicidade: Não foram realizados testes de carcinogenicidade para o sorafenibe.
Toxicidade reprodutiva: Não foram realizados testes específicos de fertilidade animal. Os testes de toxicidade por dosagem repetida observaram alterações nos órgãos reprodutores dos animais, de modo que se pode esperar uma diminuição da fertilidade em machos e fêmeas. As alterações típicas incluem degeneração e bloqueio dos testículos, paratestis, próstata e vesículas seminais em ratos. Estes efeitos são mais pronunciados quando as doses diárias de sorafenibe atingem 150 mg/m2 de superfície corporal (equivalente a 0,3 vezes a dose clinicamente recomendada a 500 mg/m2 de superfície corporal). Em doses até 30 mg/m2/dia, observou-se necrose central do corpo lúteo e paragem do desenvolvimento folicular nos ovários das ratas fêmeas. Em cães testados, a degeneração dos ductos espermatogénicos ocorreu em doses até 600 mg/m2/dia, e uma redução do sémen em doses até 1200 mg/m2/dia.
Efeitos embriotóxicos, teratogénicos, incluindo redução do peso corporal materno e fetal, aumento das hipóteses de aborto e aumento das malformações externas e viscerais, foram observados em ratos e coelhos com sorafenibe. Foram observadas consequências fetais adversas em ratos e coelhos em doses orais de 6 mg/m2/dia e 36 mg/m2/dia, respectivamente.
A biodisponibilidade média relativa dos comprimidos de sorafenibe foi de 38%-49% quando comparada com a solução oral.
A semi-vida do sorafenibe é de aproximadamente 25-48 horas. A dosagem repetida durante 7 dias atinge 2,5-7 vezes a acumulação em comparação com a administração de dose única.
Após 7 dias de administração, as concentrações de sangue de sorafenibe atingem um estado estável com uma relação média de pico para vala inferior a 2.
Distribuição de absorções
As concentrações máximas de sangue são atingidas aproximadamente 3 horas após a administração oral de sorafenibe. A biodisponibilidade é semelhante para a dieta de gordura moderada e para o estado de jejum. A biodisponibilidade do sorafenibe foi reduzida em 29% numa dieta rica em gordura, em comparação com o estado de jejum.
A Cmax média e a AUC não aumentaram linearmente em doses orais superiores a 0,4g duas vezes por dia.
In vitro, o sorafenibe estava 99,5% ligado a proteínas de plasma humano.
Metabolismo e depuração
O sorafenibe é metabolizado principalmente no fígado pela oxidação mediada por CYP3A4 e, além disso, pela glucuronidação mediada por UGT1A9. Os conjugados de sorafenibe podem ser decompostos por glucuronidase a partir de bactérias GI, o que permite que o componente não conjugado do sorafenibe seja reabsorvido. A neomicina interfere com este processo quando combinada com o sorafenibe, resultando numa redução de 54% na biodisponibilidade média do sorafenibe.
Em concentrações sanguíneas estáveis, o sorafenibe é responsável por aproximadamente 70-85% de todos os analitos de sangue no plasma. Sorafenib tem oito metabolitos conhecidos, cinco dos quais foram detectados no plasma. O principal metabolito circulante do sorafenibe no plasma é a piridina-N-óxido. Testes in vitro demonstraram que esta substância tem uma potência semelhante à do sorafenibe e contém aproximadamente 9-16% dos analitos de sangue no plasma em estado estacionário.
Após a administração oral de 100 mg de sorafenibe (solução), 96% do fármaco foi eliminado em 14 dias, dos quais 77% foram excretados nas fezes e 19% na urina como um metabolito glicosilado. Cinquenta e um por cento do pró-fármaco foi excretado nas fezes e não foi encontrado pró-fármaco na urina.
Testes de inibição enzimática
Quando midazolam, dextrometorfano e omeprazol (substratos de citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 respectivamente) foram administrados em combinação clínica, 4 semanas de administração não alteraram a exposição in vivo destes medicamentos. Isto sugere que este produto não é nem um inibidor nem um indutor destes isozimas de citocromo P450.
Dados in vitro sugerem que o sorafenibe inibe o metabolismo do ácido glicosídico através das vias UGT1A1 e UGT1A9. Quando este produto é clinicamente co-administrado com o irinotecan (cujo metabolito activo SN-38 pode ser ainda mais metabolizado através da via UGT1A1), leva a um aumento de 67%-120% na AUC de SN-38. Quando estes medicamentos são combinados com sorafenibe, pode haver um aumento das concentrações de exposição de substratos metabólicos de UGT1A1 e UGT1A9.
Ensaios in vitro mostraram que o sorafenib inibiu o CYP2B6 e CYP2C8 com valores de Ki de 6 e 1-2 µM, respectivamente. A co-administração deste produto com paclitaxel resultou num aumento, em vez de uma diminuição, da exposição in vivo ao 6-hidroxipaclitaxel, o metabolito activo do paclitaxel metabolizado pelo CYP2C8. Estes dados sugerem que este produto pode não ser um inibidor do CYP2C8 in vivo.
Os ensaios de microssomal hepático humano demonstraram inibição competitiva do CYP2C9 por sorafenibe com valores de Ki de 7-8 µM. O efeito potencial do sorafenibe nos substratos de CYP2C9 foi avaliado através da combinação de warfarina nos doentes (grupos sorafenib e placebo) e a alteração média em PT-INR em relação à linha de base não foi maior no grupo sorafenibe do que no grupo placebo. Este resultado sugere que o sorafenibe não é um inibidor in vivo do CYP2C9. A coadministração deste produto com ciclofosfamida resultou numa pequena redução na exposição à ciclofosfamida, mas não na exposição sistémica à ciclofosfamida 4-OH (o metabolito activo da ciclofosfamida inicialmente metabolizado por CYP2B6), e estes dados sugerem que este produto pode não ser um inibidor do CYP2B6 in vivo.
Inibidores de CYP3A4
Ketoconazole, um forte inibidor do CYP3A4, foi administrado a voluntários masculinos saudáveis a 0,4 g uma vez por dia durante 7 dias, juntamente com uma única dose oral de sorafenib a 50 mg diários, e as concentrações médias de sorafenib não foram alteradas. Portanto, é pouco provável que o sorafenibe tenha interacções farmacocinéticas clínicas com os inibidores de CYP3A4.
Indutores de CYPase
A actividade de CYP1A2 e CYP3A4 não foi alterada após tratamento de hepatócitos humanos cultivados com sorafenibe. Isto sugere que é pouco provável que o sorafenibe seja um indutor de CYP1A2 e CYP3A4. A administração clínica concomitante de sorafenibe e rifampicina resultou numa diminuição média dos valores de AUC de sorafenibe de 37%. Outros indutores da activação da enzima CYP3A4 (por exemplo, Hypericum perforatum de folha a folha, comummente conhecido como erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) podem também aumentar o metabolismo do sorafenibe e assim diminuir as concentrações de sorafenibe.
Combinações com outros agentes antineoplásicos
Em ensaios clínicos, o sorafenibe tem sido utilizado em combinação com outras doses convencionais de agentes antineoplásicos, incluindo gemcitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, adriamicina, docetaxel, irinotecan e ciclofosfamida. O sorafenibe não tem um efeito clinicamente relevante no metabolismo da droga gemcitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.
Paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC=6) não afectam significativamente a farmacocinética do paclitaxel quando administrado concomitantemente (≤0,4 g duas vezes por dia) (antes e depois da administração de paclitaxel/carboplatina com 3 dias de descontinuação deste produto). Paclitaxel (225 mg/m2 a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC=6) em combinação com este produto (0,4 g duas vezes por dia sem interrupção da administração deste produto) resultou num aumento de 47% da exposição in vivo ao sorafenibe, um aumento de 29% da exposição in vivo ao paclitaxel e um aumento de 50% da exposição in vivo ao 6-hidroxipaclitaxel. Não há efeito sobre a farmacocinética do carboplatina. Estes dados sugerem que não é necessário ajustar a dose quando se utiliza paclitaxel e carboplatina com este produto (antes e depois de paclitaxel/carboplatina, com 3 dias de descontinuação deste produto); enquanto que não se conhece o significado clínico da maior exposição in vivo deste produto e paclitaxel quando combinado “e” este produto não é descontinuado.
A capecitabina (750 mg/m2-1050 mg/m2 duas vezes por dia em ciclos de 21 dias, administrada nos dias 1-14) em combinação com paclitaxel (0,2 ou 0,4 g duas vezes por dia sem interrupção) não resultou em alterações significativas na exposição in vivo a paclitaxel, mas a exposição in vivo a capecitabina foi Aumento de 15%-50% e um aumento de 0%-52% na exposição de 5-FU in vivo. O significado clínico do aumento ligeiro a moderado da exposição in vivo à capecitabina e ao 5-FU não é conhecido.
A combinação de sorafenibe e adriamicina provocou um aumento de 21% da AUC de adriamicina nos doentes. A combinação de sorafenibe e irinotecan resultou num aumento de 67%-120% na CUA de SN-38 e um aumento de 26%-42% na CUA de irinotecan devido a um maior metabolismo do metabolito activo do irinotecan através da via enzimática UGT1A1. O significado clínico associado a isto não é conhecido.
Docetaxel (75 mg/m2 ou 100 mg/m2 a cada 21 dias) em combinação com sorafenibe (0,2 g ou 0,4 g administrado duas vezes por dia do 2º ao 19º dia de um ciclo de tratamento de 21 dias) (o sorafenibe foi descontinuado durante três dias enquanto o docetaxel era administrado) resultou num aumento de 36%-80% na AUC de docetaxel e um aumento de 16%- 32%. Aconselha-se cautela ao combinar este produto com doxorubicina.
Combinação com outros antibióticos
A neomicina, um antibiótico não absorvido sistematicamente utilizado para erradicar a flora GI, causa uma diminuição da exposição ao sorafenibe ao afectar a circulação hepático-intestinal do sorafenibe (ver Farmacocinética, Metabolismo e Desobstrução). O significado clínico da diminuição de 54% na biodisponibilidade média do sorafenibe após 5 dias de tratamento com neomicina em voluntários saudáveis não é conhecido. O efeito de outros antibióticos não foi estudado e é provável que o efeito da exposição à sorafenibe diminuída por antibióticos esteja relacionado com a sua diminuição da actividade da glucuronidase.
Combinação com inibidores de bomba de prótons
Omeprazole
A combinação com omeprazole não afecta a farmacocinética do sorafenibe e não requer o ajuste da dose de droga do sorafenibe.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos (65+ anos), sexo
Os dados demográficos sugerem não haver necessidade de ajuste de dose de acordo com a idade ou sexo do paciente.
Pacientes pediátricos
Não existem dados farmacocinéticos disponíveis para doentes pediátricos.
Pacientes com deficiência hepática
O sorafenibe é principalmente desobstruído pelo fígado.
Exposição a drogas em pacientes com carcinoma hepatocelular leve (Child-PughA) ou moderado (Child-PughB) Os pacientes com deficiência hepática têm a mesma gama de exposição que os pacientes sem deficiência hepática. A exposição encontra-se dentro da gama de variação para pacientes sem problemas hepáticos. O metabolismo de drogas do sorafenibe em doentes com carcinoma não hepatocelular com Child-PughA e Child-PughB era semelhante ao dos voluntários saudáveis. Não foram realizados estudos farmacocinéticos com sorafenibe em doentes com deficiências hepáticas graves (Child-PughC).
Pacientes com insuficiência renal
Num estudo clínico farmacológico, a farmacocinética do sorafenibe (dose única 0,4 g) foi avaliada em doentes com função renal normal, doentes com insuficiência renal ligeira (CrCL 50-80 ml/min), doentes com insuficiência renal moderada (CrCL 30-50 ml/min) e doentes com insuficiência renal grave sem diálise (CrCL<30 ml/min) (n=8/grupo). ) foi avaliado para a farmacocinética. A farmacocinética do sorafenibe não foi afectada pela hiperalgesia. Não foi necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave que não necessitassem de diálise.
Corrida
A análise farmacocinética do ensaio 11559 mostrou uma fase de absorção lenta, uma longa fase de eliminação e uma curva relativamente plana do tempo de administração do sorafenibe. Havia diferenças individuais significativas nos parâmetros farmacocinéticos do sorafenibe e dos seus metabolitos. Neste estudo, o Cmax e AUC (0-12h) do sorafenib nas populações taiwanesas e continentais eram semelhantes aos valores da população japonesa, e houve uma grande sobreposição na gama de dados medidos entre estes grupos.
A análise farmacocinética do ensaio 11849 (24 casos) foi semelhante aos resultados de vários estudos anteriores, com concentrações plasmáticas estáveis alcançadas aos 7 dias de doseamento e relativamente estáveis durante o período de tratamento. Os dados do metabolismo do medicamento foram consistentes com o estudo japonês (ensaio 10875), com sorafenib Cmax,ss e AUCss a 3-4 mg/L e 30-mgh/L, respectivamente. As quantidades relativas de cada metabolito foram também consistentes com os resultados japoneses e caucasianos. A farmacocinética do sorafenib em doentes chineses era semelhante à de outras populações estudadas.
O ensaio 12162 foi um estudo farmacocinético em voluntários saudáveis com o objectivo principal de comparar a exposição ao sorafenibe em populações caucasianas e asiáticas. Foi administrado a indivíduos saudáveis, em condições controladas, em estado de jejum e sem co-administração concomitante que poderia levar a distúrbios farmacocinéticos. Súbditos japoneses e chineses foram inscritos no julgamento em representação de grupos étnicos asiáticos. Um total de 40 sujeitos japoneses, 38 chineses e 40 caucasianos foram matriculados no estudo. Os dados do estudo mostraram que a exposição ao sorafenibe (AUC) era 30% mais baixa em sujeitos asiáticos do que em sujeitos caucasianos. Em comparação com indivíduos caucasianos, a média geométrica de plasma AUC para sorafenib foi 25% mais baixa em indivíduos japoneses e 35% mais baixa em indivíduos chineses. A diferença observada entre sujeitos japoneses e caucasianos neste estudo (25%) foi inferior ao valor anteriormente reportado (45%). Não houve diferença significativa entre o Cmax médio dos sujeitos japoneses e caucasianos, e o Cmax médio dos sujeitos chineses era 16% mais baixo do que o dos sujeitos caucasianos.
As diferenças farmacocinéticas observadas durante a comparação farmacocinética inter-étnica de dose única e a comparação farmacocinética inter-étnica de estado estável foram consistentes com a avaliação farmacocinética da população. Os modelos farmacocinéticos populacionais para sorafenibe foram desenvolvidos utilizando dados de sete estudos clínicos de um agente fase I realizados em doentes com cancro e dados de apoio derivados de indivíduos saudáveis. No conjunto de dados da análise primária, os sujeitos caucasianos constituíam a maioria (64,7%, n=191), seguidos por 21,4% (japoneses) de asiáticos. Os resultados da análise farmacocinética da população (que se centrou especificamente nas diferenças étnicas) mostraram que os doentes japoneses tinham uma exposição 28,9% inferior à dos doentes caucasianos. No entanto, as curvas tempo-droga simuladas para asiáticos e caucasianos com base no modelo final sobrepuseram-se, sugerindo que as diferenças farmacocinéticas entre os dois grupos étnicos podem não ser clinicamente significativas.
Devido ao elevado grau de diferenças individuais na farmacocinética entre pacientes e à elevada sobreposição dos valores de AUC e Cmax entre asiáticos e caucasianos, as pequenas diferenças aparentes em relação à exposição sistémica ao sorafenibe podem não ser clinicamente significativas, dada a eficácia e os dados de segurança semelhantes para pacientes asiáticos e caucasianos com carcinoma de células renais.
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