Existem duas categorias principais de anticorpos para a sífilis, anticorpos não específicos e anticorpos específicos. Os dois testes mais utilizados para anticorpos não específicos são o RPR, TRUS, chamado Teste Rápido de Plástico Reactivo de Ureia, e TRUST, um teste de soro vermelho toluidino não aquecido. Quanto mais alto for o RPR, mais grave é a doença, ou mais avançada é. O VDRL, também conhecido como teste do Laboratório de Investigação de Doenças Venéreas, é um teste microscópico que é utilizado para testar o líquido cefalorraquidiano de pacientes com neurosífilis e tem uma elevada especificidade. Os métodos mais frequentemente utilizados para detectar anticorpos específicos para a sífilis são TPHA e TPPA. TPHA é chamado teste de hemaglutinação da sífilis espiroqueta e TPPA é chamado teste de aglutinação da sífilis espiroqueta em gel. Existe também o HTAABS, que é um teste de adsorção de anticorpos espiroquímicos fluorescentes. Se for positivo, geralmente significa que teve sífilis. Uma vez infectado com sífilis, o indicador TPHA permanecerá no seu corpo durante muito tempo e é geralmente positivo para toda a vida. Quando a sífilis infecta o corpo humano, os anticorpos RPR geralmente saem relativamente depressa e os títulos são inicialmente altos. O título é o que julgamos ser 1:1, o múltiplo original, quando fazemos o teste sem espiroqueta e fazemos o teste RPR directamente com o soro e observamos um resultado positivo a olho nu. O RPR é uma indicação do estado da infecção da sífilis no corpo. Se o doente não tiver sido infectado durante muito tempo e o título RPR for elevado, mais grave é a condição do doente. Após o tratamento, o título diminui quatro vezes ou mais, indicando que o tratamento está a funcionar bem. Um único teste RPR negativo no momento do novo teste não significa que não haja mais problemas, uma vez que o RPR é um teste manual e está muito relacionado com a manipulação, pelo que existe a possibilidade de falsos negativos e falsos positivos, e só é fiável se o teste for repetido pelo menos 3 vezes negativo. É normal que os resultados flutuem dentro de um factor de 2 entre cada teste. Em geral, após tratamento regular, os doentes com sífilis terão uma RPR negativa em cerca de 1 a 1,5 anos.