1. terapia endócrina adjuvante para o cancro da mama precoce positivo nos receptores pré-menopausa
1.1 Um estudo fase III aleatório comparando o isestano/tamoxifeno combinado com a inibição da função ovárica para o cancro da mama precoce da FC+ pré-menopausa.
Acredita-se actualmente que o agente mais definitivo para a terapia endócrina adjuvante após a cirurgia para o cancro da mama precoce receptor-positivo pré-menopausa é o tamoxifeno, e a denervação dos ovários é recomendada para pacientes com alto risco de recidiva que não tenham amenorreia em resultado da quimioterapia, ou para pacientes com risco intermédio de recidiva que não desejem receber quimioterapia adjuvante, quer sozinhos quer em combinação com o tamoxifeno (TAM).
Os resultados de uma análise combinada de dois ensaios foram comunicados na Reunião Anual de 2014 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). os ensaios TEXT e SOFT foram ensaios aleatórios de fase III comparando a eficácia do isestano (E) + supressão da função ovárica (OFS) e TAM (T) + OFS tratamento adjuvante do cancro da mama pré-menopausa ER-positivo precoce.
Um total de 5738 pacientes com cancro da mama prematuro positivo nas Urgências pré-menopausa foram inscritas nos dois ensaios, 2672 no estudo TEXT e 3066 no estudo SOFT. O ensaio SOFT randomizou pacientes no prazo de 12 semanas após a cirurgia para o grupo isento + supressão da função ovariana ou para o grupo TAM + supressão da função ovariana durante 5 anos (que poderia ser combinado com quimioterapia simultânea). quimioterapia não está planeada) ou no prazo de 8 meses após a conclusão da quimioterapia (neo)adjuvante foram aleatorizados para o grupo de supressão de funções ovarianas, o grupo TAM + supressão de funções ovarianas ou o grupo de monoterapia TAM, também tratados durante 5 anos.
O ponto final primário do estudo foi a sobrevivência sem doenças (DFS). Os ensaios TEXT e SOFT foram analisados conjuntamente em 2011, devido à baixa taxa de eventos. Até 2013, com um seguimento mediano de 5,7 anos, um total de 514 eventos de sobrevivência sem doenças tinha sido relatado na análise das intenções da população para ambos os grupos. O DFS de 5 anos foi de 91,1% para pacientes no grupo de supressão de funções ovarianas + isento e 87,3% para pacientes no grupo de supressão de funções ovarianas + TAM, com uma redução de 28% no risco de recorrência no grupo de supressão de funções ovarianas + isento. Os pontos finais secundários de tempo para a ausência de recorrência do cancro da mama (BCFI) e tempo para a ausência de recorrência à distância (DRFI) foram melhores no grupo isento + supressão ovárica do que no grupo de controlo para ambos os grupos. Os resultados globais de sobrevivência (OS) foram semelhantes em ambos os grupos. A incidência de eventos adversos de grau 3 a 4 foi quase idêntica em ambos os grupos e foi semelhante à anteriormente relatada para a classe de medicamentos inibidores da aromatase (IA).
A investigadora principal do ensaio (Pl), Professora Olivia Pagani, observou que o TAM aos 5 anos tem sido o padrão de ouro do tratamento adjuvante para o cancro de mama precoce positivo nas Urgências pré-menopausa durante muitos anos, e os resultados dos estudos TEXT e SOFT sugerem que a supressão da função ovariana + isento de anestesia poderia ser uma opção de tratamento alternativa ao TAM para este grupo de pacientes. Contudo, ainda precisamos de um acompanhamento mais longo para avaliar melhor a sobrevivência, os efeitos secundários do tratamento a longo prazo e o impacto na fertilidade em pacientes jovens”.
1.2 Impacto da obesidade no prognóstico das doentes com cancro da mama na fase pré-menopausa HR+
Estudos anteriores descobriram que a obesidade está associada a um mau prognóstico no início do cancro da mama; no entanto, esta associação é maioritariamente observada nos cancros da mama com ER positivos ou activos nos ovários. O Early Breast Cancer Trials Collaborative Group (EBCTCG) analisou vários factores relacionados com o prognóstico em 80.000 pacientes com cancro da mama precoce de 70 ensaios clínicos com um seguimento médio de 8 anos. A obesidade foi definida pela OMS como um índice de massa corporal (IMC) de ≥30.
Verificou-se a existência de um efeito adverso claro e independente da obesidade na mortalidade do cancro da mama apenas na doença ER-positiva pré-menopausa, com um efeito suave em 40.000 mulheres com doença ER-positiva pós-menopausa e nenhum efeito na mortalidade do cancro da mama em 20.000 pacientes ER-negativas pré/pós-menopausa.
O PI do estudo, Dr HongchaoPan da Universidade de Oxford, salientou que a obesidade geralmente só aumenta o nível de estrogénio no sangue das mulheres na pós-menopausa, pelo que a descoberta de que a obesidade só afecta o prognóstico das mulheres na pré-menopausa foi muito surpreendente para nós e significa que ainda não temos uma boa compreensão dos principais mecanismos biológicos pelos quais a obesidade afecta o prognóstico.
2. terapia orientada para o cancro da mama HER2-positivo em fase inicial
ALTTO foi um dos principais ensaios clínicos publicados pela ASCO em 2014 e foi relatado na conferência por uma das principais investigadoras, a Professora Edith A. Perez. É um estudo clínico internacional multicêntrico, randomizado e aberto de fase III em cancro da mama HER2-positivo em fase inicial. O estudo comparou a eficácia da monoterapia de lapatinibe, da monoterapia de trastuzumab, do lapatinibe sequencial de trastuzumab e do trastuzumab combinado com lapatinibe em combinação com terapia adjuvante (1 ano) no cancro da mama HER2-positivo em fase inicial. O ponto final primário do ensaio foi a DFS.
Entre Janeiro de 2007 e Julho de 2011, 8381 pacientes de 44 países e 946 centros de estudo foram aleatorizados para o grupo de monoterapia trastuzumab (N=2097), o grupo de monoterapia de lapatinibe (N=2100), o grupo de tratamento sequencial trastuzumab→lapatinib (N=2091) ou o grupo de monoterapia trastuzumab+lapatinib grupo de tratamento (N=2093). A primeira divisão provisória mostrou que a monoterapia de lapatinibe não era tão eficaz como a monoterapia trastuzumab e, por recomendação do Comité Independente de Monitorização de Dados, o braço de monoterapia de lapatinibe foi interrompido a 18 de Agosto de 2011 e os pacientes deste braço foram então recomendados para um ano de tratamento trastuzumab.
Uma análise intercalar realizada em Dezembro de 2013, num seguimento mediano de 4,5 anos, não mostrou qualquer vantagem significativa de sobrevivência para o tratamento sequencial de lapatinib + trastuzumab ou tratamento adjuvante simultâneo do cancro da mama HER2-positivo precoce, em comparação com a monoterapia de trastuzumab, com DFS semelhante de 4 anos para os três grupos: 86% no grupo de trastuzumab, 88% no grupo de tratamento simultâneo de lapatinib + trastuzumab e 87% no tratamento sequencial grupo 87%. A incidência de certos efeitos adversos, tais como diarreia, erupção cutânea e doença hepática, foi mais elevada com a terapia combinada em comparação com a monoterapia de trastuzumab. Outra descoberta importante do ensaio foi que a incidência de reacções adversas cardíacas graves era extremamente baixa, sendo a incidência de insuficiência cardíaca congestiva no grupo de ensaio ALTTO inferior a 1%, apesar de 95% dos pacientes terem sido tratados com quimioterapia adjuvante à base de antraciclina.
A Professora Investigadora Edith A. Perez e o Presidente da ASCO Professor Clifford A. Hudis comentaram: Embora o anterior estudo NeoALTTO tenha mostrado que a taxa de remissão patológica completa (pCR) em pacientes tratados pré-operatoriamente com a combinação de lapatinibe e trastuzumab era duas vezes mais elevada do que com a monoterapia de trastuzumab. Assume-se frequentemente que a melhoria da taxa de pCR com a terapia neoadjuvante prevê efectivamente a melhoria da DFS e da OS, pelo que são utilizados resultados positivos de estudos clínicos de quimioterapia pré-operatória neoadjuvante + terapia orientada, em vez de estudos de terapia adjuvante.
No entanto, o ensaio ALTTO não demonstrou um benefício de sobrevivência ao combinar agentes anti-HER2 de duplo alvo na terapia adjuvante. Os atalhos no desenvolvimento de medicamentos foram desafiados, assim como o reconhecimento de pontos finais substitutos em estudos clínicos: a FDA dos EUA acelerou a aprovação de vários novos medicamentos baseados na RCP, mas agora parece que a RCP não equivale ao prognóstico do paciente a longo prazo. O regime padrão para o tratamento adjuvante do cancro da mama HER2-positivo em fase inicial continua a ser a quimioterapia adjuvante + trastuzumab durante 1 ano.
3. o papel de bevacizumab no tratamento adjuvante do cancro da mama em fase inicial
O Congresso ASCO 2014 relatou os resultados do ensaio E5103. O ensaio seleccionou cancros mamários HER2-negativos e atribuiu aleatoriamente 4994 pacientes com HER2-negativo com gânglio linfático positivo ou gânglio linfático negativo combinado com outros factores de alto risco aos três braços de tratamento de acordo com l:2:2 para cancro da mama em fase inicial. Além de doxorubicina e ciclofosfamida e paclitaxel semanal, os pacientes receberam ou placebo (Grupo A: AC>T), ou bevacizumab durante a quimioterapia (Grupo B: BvAC>BVT), ou bevacizumab durante a quimioterapia seguida de 10 ciclos de monoterapia bevacizumab (Grupo C: BvAC>BVT>BVT). O ponto final primário foi a sobrevivência ao cancro da mama sem invasões (IDFS).
Os resultados mostraram que os eventos adversos relacionados com a quimioterapia (EA), incluindo a mielossupressão e a neuropatia periférica, foram semelhantes nos três grupos. A incidência acumulada de insuficiência cardíaca congestiva clínica aos 15 meses foi de 1,0%, 1,9% e 3,0%. aproximadamente 24% dos pacientes do Grupo B e 55% dos pacientes do Grupo C interromperam o tratamento com bevacizumab antes da conclusão do programa do ensaio.
O seguimento mediano foi de 47,5 meses, com um total de 430 eventos IDFS nos Grupos A, B e C. O IDFS de 5 anos foi semelhante nos três grupos, com 77%, 76% e 80%, respectivamente. O estudo mostrou que a adição de bevacizumab à terapia adjuvante com antraciclinas e paclitaxel não melhorou as IDFS ou OS em doentes com cancro da mama de alto risco HER2 negativo. a aplicação de bevacizumab aumentou os eventos adversos, resultando numa alta taxa de eventos de descontinuação precoce com bevacizumab.
Seja no HER2-câncer de mama positivo (estudo BETH, 3509 pacientes, quimioterapia adjuvante/trastuzumab +/- bevacizumab), no TNBC (estudo BEATRICE, 2591 pacientes, quimioterapia adjuvante +/- bevacizumab), e no HER2-câncer de mama negativo com factores de alto risco (estudo E5103), a adição de bevacizumab à quimioterapia adjuvante Nenhum dos estudos aumentou os benefícios da DFS ou OS. Além disso, todos estes estudos encontraram uma incidência significativamente mais elevada de toxicidade de grau 3 a 4 no grupo bevacizumab e uma taxa mais elevada de descontinuação do tratamento devido à toxicidade. As provas até à data sugerem que bevacizumab não é adequado para o tratamento adjuvante do cancro da mama.