Alzheimer adoptou a encefalopatia de Binswanger (BD) em 1902 para descrever as alterações da matéria branca subcortical aterosclerótica. Pensa-se agora que a patologia e as manifestações clínicas da demência subcortical da matéria branca têm causas múltiplas. Alguns autores[1] sugeriram que os infartos subcorticais específicos lacunares (LI) devem ser diferenciados da leucoaraiose (LA).Sabri et al[2] sugerem que a LI e a LA detectadas por RM pode levar à demência vascular.LA refere-se a alterações fragmentadas ou difusas na matéria branca bilateral, especialmente no centro semi-oval, com uma TC LA é normalmente visto em doentes com histórico de AVC e demência, mas também pode ser visto em adultos mais velhos normais. Os factores de risco comuns são o envelhecimento, hipertensão, diabetes mellitus e doenças cardíacas [2, 3]. As manifestações clínicas, fluxo sanguíneo cerebral e patogénese são revistas.
1. manifestações clínicas
BD tem uma idade média de início de 60 anos e é uma demência vascular progressiva crónica. Danos do tipo BD são observados na autópsia em aproximadamente 4% da população em geral e 35% dos pacientes com demência. Os sintomas clínicos incluem disfunção executiva do lóbulo frontal, ligeira perda de memória, anomalias mentais, processamento lento do pensamento, perturbações afectivas, apatia, incontinência urinária, distúrbios de marcha semelhantes aos de Parkinson, e paralisia pseudobulbar. Pode estar presente atrofia cerebral, tais como ventrículos aumentados e sulcos alargados. Contudo, a maioria dos pacientes com LA são na sua maioria assintomáticos[1]. de Leeuw et al[4] descobriram que a esclerose aórtica de meia-idade estava significativamente associada à LA periventricular após 20 anos. Miyazawa et al[5] estudaram 135 indivíduos neurologicamente normais e descobriram que a LA hemiventricular estava associada à idade avançada, hipertensão, e fluxo sanguíneo cerebral local reduzido (rCBF).
2. neuropatologia
As alterações típicas de BD estão localizadas na matéria branca periventricular e profunda do cérebro. Aparecem como lesões grandes, fundidas com margens lisas que podem ser contínuas com os ventrículos laterais; ou como lesões fragmentadas, puntiformes. As fibras arqueadas subcorticais (fibras em U) são frequentemente não danificadas. As alterações vasculíticas incluem espessamento e necrose fibrinoide das paredes de pequenas artérias, destruição segmentar de grandes artérias e aterosclerose. O grau de espessamento das paredes está correlacionado com o grau de LA. Outras alterações patológicas incluem a diminuição da densidade das fibras nervosas em áreas de matéria branca profunda e alterações astrocíticas. Danos axonais e bainhas de mielina reduzidas. A activação de microglia pode estar associada a isquemia crónica ou lesão axonal. O inchaço e a desintegração de algumas astrocitos e protusões podem estar associados a edemas. Pode ser associado a uma variedade de condições patológicas, tais como a expansão da fenda perivascular, pequenos enfartes subcorticais, desmielinização, e gliose [1]. A vasculopatia subcortical pode resultar em LI focal, com alterações difusas da matéria branca tais como perda neuronal, desmielinização, e gliose. A autópsia revela que LA grave está principalmente associada a LI múltipla, com pequenas artérias penetrantes mostrando degeneração hialina anormal e estreitamento luminal [6].
3. alterações no fluxo sanguíneo cerebral (CBF)
3. 1 Distribuição normal CBF
Catafau et al [7] utilizaram o radionuclídeo tecnécio 99 para estudar o tipo de distribuição da rCBF em jovens e idosos normais e compararam diferenças de idade, sexo e assimetria na rCBF entre hemisférios. A matéria branca rCBF era significativamente mais baixa do que a matéria cinzenta. Em comparação com os adultos jovens, a rCBF era significativamente mais baixa nas regiões frontal esquerda e temporal posterior esquerda nos adultos mais velhos. rCBF era distribuída simetricamente, independentemente da idade.
3,2 CBF em doentes de LA
O estudo PET descobriu que a rCBF e a taxa metabólica cerebral foram reduzidas em matéria cortical e branca em pacientes com BD em comparação com os controlos normais e pacientes LA sem demência. rCBF não foi aumentada na fracção de extracção de oxigénio de matéria cinzenta e branca em pacientes com BD, indicando que o risco de isquemia nestas regiões não foi aumentado. Em doentes com LA sem demência, foram observadas uma redução do rCBF e um aumento da fracção de extracção de oxigénio na matéria branca profunda, sugerindo que estas áreas podem manter uma taxa metabólica normal quando o fluxo sanguíneo é reduzido, mas estão em risco de lesão isquémica. Presume-se que os pacientes assintomáticos estão nas fases iniciais da doença e desenvolvem BD assim que a função cortical está envolvida, e os estudos SPECT encontraram uma perfusão reduzida nos lobos frontais e nos gânglios basais nas fases iniciais da BD. Markus et al. utilizaram técnicas de ressonância magnética de perfusão quantitativa para descobrir que os pacientes com LA tinham reduzido a matéria branca rCBF mas a matéria cinzenta normal rCBF. O papel da hipoperfusão na patogénese de LA foi proposto, e o método de exame foi superior ao PET e não radioactivo [6]. Sabri et al. descobriram que a rCBF e o metabolismo da glucose (rMRGlu) não foram alterados em doentes com LA grave e LI múltipla. A deficiência neuropsicológica nos pacientes acima referidos estava associada a uma redução da rCBF e rMRGlu, e a LI e LA observadas na RM não estavam associadas à rCBF e rMRGlu [2]. Hatazawa et al [8] utilizaram a PET para descobrir que a rCBF era significativamente mais baixa em pacientes com LA assintomática em comparação com os controlos, e que a gravidade da LA não estava correlacionada com o grau de hipoperfusão.
Mochizuki et al[9] encontraram tempo de condução motora central (CMCT) e rCBF em pacientes com LA. A CMCT foi significativamente prolongada e a rCBF foi significativamente mais baixa no córtex parietal, matéria branca frontal e tálamo em pacientes com demência em comparação com pacientes sem demência. Houve uma correlação negativa significativa entre CMCT e CBF no córtex frontal, córtex temporal, matéria branca frontal e tálamo. a CMCT prolongada em doentes LA foi associada com a redução de rCBF. kobari et al[10] utilizaram a TC de xenon para estudar 17 doentes com AD e encontraram rCBF reduzida em estruturas corticais, subcorticais como tálamo, gânglios basais e matéria branca hemisférica bilateral em doentes com AD em comparação com os controlos. Siennicki Lantz et al [11] examinaram a rCBF e a polissonografia em 24 pacientes com DA e constataram que a rCBF de matéria branca era significativamente menor nos pacientes com DA em comparação com os controlos, significativamente na região posterior (temporoparietal-occipital). O EEG quantitativo correlacionado com a matéria branca rCBF na região posterior. As alterações LA são comuns em doentes com hidrocefalia de pressão craniana normal (AHS). Kristensen et al [12] utilizaram SPECT para encontrar uma diminuição da rCBF em doentes com AHS, evidente no núcleo caudado, matéria cinzenta do lobo temporal, e matéria branca subcortical.
4. patogénese
4.1 Fisiologia anatómica
O fornecimento de sangue à matéria branca dos hemisférios cerebrais provém principalmente das artérias perfurantes das artérias da membrana mole na superfície do cérebro, que emanam dos vasos aracnóides em ângulos rectos e entram na matéria branca ao longo das fibras mielinizadas. Estes recipientes variam em comprimento de 20 a 50 mm e têm um diâmetro médio de 100-200 um, com o diâmetro a permanecer constante à medida que os recipientes migram. Estes vasos não se bifurcam mas enviam ramos verticais curtos para fornecer a matéria branca, com cada ramo curto da artéria perfurante formando uma unidade metabólica cilíndrica. DeReuck et al. sugerem que este tipo de formação vascular resulta em que a área de matéria branca que envolve os vasos seja uma região de limites arteriais (ou bacia hidrográfica). (ou bacia hidrográfica), que é particularmente vulnerável à redução sistémica ou focal no CBF. A aterosclerose está subjacente à reduzida matéria branca CBF nos doentes idosos e hipertensivos, e outros factores incluem a tortuosidade vascular relacionada com o envelhecimento e o alongamento. Contudo, van de Bergh, de Reuck et al. sugerem que os vasos derivados do ventrículo acima descritos são venosos e não arteriais, sugerindo que a área de matéria branca periventricular é uma ‘zona de abastecimento distal’, uma condição que é mais susceptível a um fluxo sanguíneo moderadamente reduzido devido à ausência de anastomose. Mesmo que uma anastomose esteja presente nos pré-capilares, apenas uma unidade metabólica é fornecida por uma única artéria penetrante. A matéria branca imediatamente adjacente ao córtex cerebral (3-4 mm de largura), conhecida como as fibras U, é fornecida tanto por artérias periventriculares longas como por artérias periventriculares curtas que atravessam a matéria branca e o córtex adjacente, de modo a que as fibras U não fiquem comprometidas [3].
A matéria branca periventricular é uma zona arterial marginal, já no limite da perfusão em condições fisiológicas, e é particularmente vulnerável aos danos causados pela redução do fluxo sanguíneo cerebral. Em contraste, a matéria branca subcortical não é uma região de bacia hidrográfica arterial. A arteriosclerose pode induzir degeneração hialina, tortuosidade e extensão dos vasos subcorticais da matéria branca, o que pode levar à redução do fluxo sanguíneo cerebral e eventualmente à isquemia [4]. Hatazawa et al [8] descobriram que a hipoperfusão na matéria branca e nos gânglios basais do cérebro em doentes com LA assintomáticos pode ser causada pela arteriosclerose das artérias medulares penetrantes longas e do ducto arterioso, independentemente da LA. É feita a hipótese de que a hipoperfusão associada a LA pode estar relacionada com a esclerose subclínica das artérias medulares e pequenas artérias.
4, 2 Hidrocefalia de pressão craniana normal (AHS) e LA
4,2,1 A acumulação de líquido cerebrospinal nos ventrículos pode levar à difusão de líquido cerebrospinal periventricular e ao aumento da pressão intersticial no parênquima cerebral, resultando em isquemia da matéria branca. Após cirurgia de derivação em pacientes com hidrocefalia de pressão craniana normal, observa-se um regresso ao fluxo sanguíneo normal de matéria branca, com uma melhoria significativa dos sintomas e uma melhoria correspondente da gravidade da LA [3, 12].
4, 2, 2 Alteração dos limites do canal ventricular
A fuga de líquido cerebrospinal para o parênquima cerebral adjacente pode ser o resultado de uma alteração da estrutura celular da membrana do canal ventricular. O envelhecimento das artérias perfurantes e as alterações na barreira hemato-encefálica (BBB) podem impedir a reabsorção do fluido intersticial. Alguns estudos demonstraram que o edema cerebral pode preceder LA, pelo que o edema cerebral transitório pode exacerbar LA. a baixa densidade na TC da cabeça pode ser devida a hipertensão ou alterações no BBB, que pode vazar, e a permeabilidade capilar às proteínas pode ser aumentada em pacientes com hipertensão sistémica. A hipertensão transitória pode levar à infiltração de fluidos e fuga de proteínas. Os edemas intersticiais de matéria branca também podem resultar de um retorno venoso deficiente [3].
4,3 Capacidade de reserva cerebrovascular
Cupini et al [13] sugeriram que os doentes com múltiplos enfartes subcorticais têm uma fraca capacidade de reserva cerebrovascular e que os enfartes de repouso subcorticais múltiplos estão associados a uma menor reactividade cerebrovascular (CR), sugerindo que a doença dos pequenos vasos e a hipoperfusão podem ser a patogénese de múltiplos enfartes de repouso subcorticais. É geralmente aceite que os factores causadores do enfarte subcortical são a doença de pequenos vasos, a oclusão tromboembólica de pequenas artérias, e perturbações hemodinâmicas na presença de hipoperfusão. cupini et al. descobriram que a fraca capacidade de reserva hemodinâmica estava associada a múltiplos danos isquémicos subcorticais, apoiando a ideia de que alguns danos isquémicos subcorticais podem estar associados a danos isquémicos hemodinâmicos no tecido cerebral.
4,4 Factores de risco vascular
Alterações na viscosidade do sangue e no estado de coagulação podem contribuir para o desenvolvimento de BD. Níveis elevados de mediadores de várias vias de fibrinólise de coagulação, incluindo fibrinogénio (que aumenta a viscosidade do plasma), complexos protrombina-antitrombina, fragmento de protrombina F1+2, e D-dímero, demonstraram a sua ocorrência 3 meses antes do início da demência em doentes com BD, mas não naqueles sem demência. A activação desta via pode levar à microtrombose. A activação desta via pode levar a microembolismo e perturbações microcirculatórias, o que pode exacerbar estas deficiências [1].
4,5 Estudos com animais
Ouchi et al [14] utilizaram PET para estudar a actividade de rCBF e receptores colinérgicos pós-sinápticos em ratos Wistar com artérias carótidas comuns bilaterais (CCAs) ligados durante 7 dias e 1 mês, e descobriram que a rCBF cortical frontal era significativamente mais baixa no grupo ligado do que nos grupos cerebelar e de controlo. e grupos de controlo. A ligadura comum da artéria carótida resultou numa hipoperfusão cerebral prolongada e numa diminuição retardada da actividade dos receptores colinérgicos pós-sinápticos, mas sem degeneração dos neurónios corticais. Uehara et al [15] ligaram as artérias carótidas comuns bilateralmente em ratos 5 dias após a execução e removeram os cérebros por execução 7 dias depois. Foram observadas alterações da matéria branca, tais como necrose cística e coagulativa. A matéria branca subcortical CBF diminuiu para 25% do grupo de controlo. A imuno-histoquímica confirmou que as estruturas axonais imunoreativas da proteína precursora amilóide (APP) foram observadas na cápsula interna e na matéria branca subcortical, sugerindo que a matéria branca era mais susceptível a danos causados por CBF reduzido. shi et al [16] utilizaram a RM para avaliar o efeito do 17p-estradiol (E2) na isquemia cerebral focal em ratos e não encontraram alteração no sinal de RM em ratos ovariectomizados, enquanto que os ovariectomizados O sinal da RM foi significativamente reduzido em ratos ovariectomizados, tratados com estradiol, sugerindo que o estrogénio pode fornecer protecção selectiva contra lesões cerebrais isquémicas, mas não envolvendo alterações do CBF.
5. tratamento e perspectivas
O significado clínico das AL ainda é debatido, com a maioria dos estudiosos a sugerir que as AL podem levar gradualmente ao desenvolvimento de uma deficiência cognitiva e eventualmente de demência vascular. de Leeuw et al[4] sugeriram que o curso patológico das AL periventriculares começa na idade média ou antes dela e que a intervenção deve ser feita antes das AL e da deficiência cognitiva serem clinicamente detectadas. São necessários estudos mais aprofundados.