O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna dos plasmócitos. As células do mieloma proliferam clonalmente na medula óssea, causando destruição osteolítica dos ossos, secreção de imunoglobulinas únicas por células do mieloma e excreção de cadeias de luz livre na urina. Osteomalácia, hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e susceptibilidade à infecção são as complicações mais comuns e principais do mieloma múltiplo. Este artigo centra-se nos últimos avanços fisiopatológicos e terapêuticos nas complicações mais comuns do mieloma múltiplo.
I. Doença óssea
1. lesões ósseas osteolíticas
Os danos ósseos são devidos à supressão da função osteoblasto e ao aumento da função osteoclasto, ao aumento da reabsorção óssea e à inibição da reconstrução esquelética, resultando no aumento da perda óssea, osteoporose difusa e lesões osteolíticas. IL-6, IL-1β, factor de crescimento endotelial vascular, proteína inflamatória macrofágica-1α, osteoprotegerina, ReceptoractivatorofNFκB (RANK) e o seu ligando (RANKL) estão entre as citocinas envolvidas no mieloma múltiplo. DKK-1, IL-3 e IL-7 inibem a actividade osteoblástica em pacientes com MM, e a osteocalcina e a fosfatase alcalina óssea específica, que reflectem a osteogénese, não são elevadas, e não há regeneração óssea no local ou perto do local de dano ósseo. A doença óssea é uma manifestação importante do mieloma múltiplo, com 80-90% dos doentes com mieloma múltiplo a sofrer complicações relacionadas com o esqueleto, incluindo dores ósseas, lesões osteolíticas, hipercalcemia, fracturas patológicas e compressão da medula espinal.
2. os bisfosfonatos inibem a osteólise
Os bisfosfonatos podem inibir eficazmente a reabsorção óssea e o azoto não afecta a calcificação do tecido ósseo. Clodronato, pamidronato dissódico e ácido zoledrónico são todos capazes de retardar e reduzir os danos ósseos no mieloma, reduzir as dores ósseas e melhorar a mobilidade diária e a qualidade de vida. O pamidronato dissódico intravenoso, o ácido zoledrónico ou o clodronato oral são as opções de tratamento mais comummente utilizadas. Os bisfosfonatos são seguros e bem tolerados, mas os danos renais graves e a osteonecrose da mandíbula são raros. Para reduzir a osteonecrose do maxilar associada ao bisfosfonato, os bisfosfonatos intravenosos devem ser limitados a uma vez por mês durante 1-2 anos; a utilização de bisfosfonatos a longo prazo só deve ser individualizada em doentes com MM se os benefícios superarem os riscos se o mieloma e os danos ósseos sintomáticos não puderem ser controlados eficazmente. Antes do tratamento com bisfosfonatos, os pacientes devem ser submetidos a um exame dentário completo e ao tratamento necessário; durante a utilização de bisfosfonatos, o tratamento dentário invasivo deve ser evitado e, se necessário, os bisfosfonatos devem ser descontinuados. Após a ocorrência da osteonecrose do maxilar, o tratamento com bisfosfonato deve ser interrompido e os riscos e benefícios devem ser cuidadosamente avaliados se for necessária a continuação da utilização. Com tratamento eficaz, aproximadamente 2/3 dos pacientes com osteonecrose associada a bisfosfonatos do maxilar podem ter a sua mucosa defeituosa cicatrizada.
3. tratamento da hipercalcemia
A hipercalcemia ocorre em cerca de 15% dos doentes com mieloma múltiplo, principalmente devido a um aumento da perda óssea e a um comprometimento da função renal. Os bisfosfonatos são ideais para o tratamento da hipercalcemia no mieloma, mas o seu efeito máximo na redução do cálcio sanguíneo demora mais de dois dias. A hipercalcemia grave e sintomática requer, portanto, outras medidas terapêuticas, incluindo soro fisiológico intravenoso, diuréticos de tabulação e aplicações de esteróides de dose elevada, também em combinação com calcitriol. A terapia rápida anti-mieloma é também uma medida importante no tratamento da hipercalcemia.
4. tratamento de dores ósseas e fracturas vertebrais
A dor é induzida em 60-80% dos doentes com mieloma múltiplo por danos ósseos osteolíticos, fracturas patológicas ou compressão do plasmocitoma. Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) como o paracetamol não devem ser utilizados para o tratamento da dor óssea. Os medicamentos de tipo opióide leve ou forte devem ser utilizados para o controlo eficaz da dor em doentes com mieloma múltiplo. As lesões ósseas que não respondem à analgesia podem ser tratadas com radioterapia local; contudo, a radioterapia não aumenta a força óssea e pode produzir danos permanentes na medula óssea na área da radiação. A vertebroplastia percutânea proporciona alívio imediato da dor e aumenta a força do cone, mas não restaura a altura do cone e o procedimento é frequentemente propenso a cimentar a extravasação. A cifoplastia de balão pode ser uma alternativa segura à vertebroplastia percutânea, reduzindo o risco de extravasamento de cimento e restaurando a altura de colapso do cone.
5. novas abordagens para o tratamento de doenças ósseas
O RANKL liga-se ao RNAK nos osteoclastos e promove a diferenciação, maturação e actividade dos osteoclastos, o que é um factor chave na regulação da reabsorção óssea dos osteoclastos e um potencial alvo terapêutico. Denosumab, um anticorpo monoclonal totalmente humano para RANKL, é um novo medicamento esperado para tratar a doença óssea do mieloma múltiplo. O bortezomib, a talidomida e a lenalidomida inibem a osteoclastogénese reduzindo parcialmente a produção de RANKL e, além disso, o bortezomib regula o metabolismo ósseo estimulando os osteoblastos. O tratamento com bortezomib resultou num aumento da fosfatase alcalina óssea e numa rápida diminuição da expressão do inibidor da via Wnt DKK-1. No ensaio clínico VISTA fase III da amostra grande, os danos ósseos foram menos graves e progrediram mais lentamente no grupo MP combinado com bortezomib (V) em comparação com o grupo marfalan e prednisona (MP), com menos necessidade de radioterapia e tratamento com bisfosfonatos subsequentes, e, apenas no grupo VMP ocorreu a cura óssea com provas radiográficas não relacionadas com a resposta à doença.
II. doenças renais
1) Prejuízo da função renal
Devido à proliferação anormal de plasmócitos, são produzidas cadeias de luz excessivamente livres, que são filtradas pelo glomérulo, reabsorvidas no túbulo proximal e concentradas no túbulo distal, podendo coalescer no túbulo após atingir uma certa concentração, formando um padrão tubular e bloqueando o túbulo. Além disso, correntes leves podem ser tóxicas após reabsorção no túbulo proximal e degradação no lisossoma, causando danos tubulares. A maioria dos doentes com mieloma múltiplo tem hipercalcemia e depósitos de cálcio no interstício renal e nos túbulos, o que pode exacerbar as lesões tubulares renais induzidas por cadeias leves. A insuficiência renal é ainda agravada pela desidratação, hiperviscosemia e uso de drogas nefrotóxicas. A insuficiência renal é uma complicação importante do mieloma e está associada ao aumento da mortalidade precoce, exigindo uma intervenção rápida e apropriada.
2. tratamento de apoio
A correcção e remoção de quaisquer factores predisponentes que exacerbam a progressão da nefropatia do mieloma múltiplo é o primeiro princípio do tratamento. O tratamento de apoio ao rim inclui hidratação adequada, gestão da hipercalcemia e prevenção de drogas nefrotóxicas como os AINEs, aminoglicosídeos e agentes de contraste intravenosos. A insuficiência renal também requer a limitação da dose de bisfosfonatos. Quanto mais grave for a lesão renal e quanto mais tempo durar, menores são as hipóteses de recuperação total da função renal.
3. tratamento anti-mieloma múltiplo
Para além da terapia de apoio, o tratamento atempado e eficaz contra o mieloma é também fundamental para corrigir a insuficiência renal. A terapia combinada baseada na talidomida, lenalidomida e bortezomib substituiu a quimioterapia convencional. A talidomida não é metabolizada pelos rins e não requer redução de dose, mas a lenalidomida é metabolizada pelos rins e requer redução de dose com base na depuração de creatinina para evitar a toxicidade hematológica. O bortezomib é metabolizado independentemente da depuração da creatinina e não é nefrotóxico. O bortezomib não só reduz rapidamente cadeias de luz monoclonal tóxica, mas também reduz a inflamação mediada por NF-κB nos túbulos renais. Portanto, as medidas terapêuticas baseadas em bortezomib são a opção de tratamento ideal para a insuficiência renal do mieloma.
4. substituição do plasma
Para reduzir a concentração de cadeias de luz no plasma e reduzir a sua toxicidade para o rim, a substituição do plasma pode ser usada para remover as cadeias de luz livres. Contudo, não há estudos prospectivos de ensaios aleatórios de troca de plasma. Recentemente, tornaram-se disponíveis membranas especializadas de hemodiálise que removem cadeias de luz circulante e estão em curso ensaios aleatórios prospectivos para avaliar se estas membranas podem ser utilizadas em combinação com regimes baseados em bortezomib para ajudar a restaurar a função renal.
III. Infecção
É provável que ocorram infecções devido ao aumento da secreção de globulinas anormais que carecem de actividade imunitária e diminuem as imunoglobulinas normais. Exemplos incluem infecções das vias respiratórias e urinárias, sepsis e herpes zoster. Nas fases posteriores da doença, a infecção é a principal causa de morte. Os doentes com deficiência combinada de neutrófilos podem ser tratados com uma combinação de G-CSF. Os antibióticos de fluoroquinolona podem ser utilizados brevemente para prevenir infecções, e os comprimidos de bupropiona são utilizados para prevenir pneumocystis em doentes de alto risco. Para pacientes com baixas concentrações policlonais de IgG, infecções recorrentes ou graves, a imunoglobulina intravenosa mensal pode ser utilizada para prevenir infecções. A activação do vírus herpes zoster é uma complicação comum da terapia baseada em bortezomibe para o mieloma e pode ser prevenida com medidas antivirais.
IV. Anemia
A anemia ocorre em 20-60% dos doentes no primeiro diagnóstico, e à medida que a doença progride, quase todos os doentes acabam por ficar anémicos. A anemia devida à MM é também geralmente uma anemia ortopoiética ortocitária, que se deve principalmente à invasão maciça de células do mieloma na cavidade da medula óssea, eritropoiese suprimida, função renal prejudicada, mielossupressão induzida por quimioterapia e hemólise auto-imune concomitante e hemorragia. Os agentes estimulantes da eritropoiese (EPO) aumentam as concentrações de hemoglobina e reduzem a necessidade de transfusões de sangue para melhorar a qualidade de vida. A EPO pode ser utilizada quando as concentrações de hemoglobina são inferiores a 10-11 g/dl e é necessário um suplemento de ferro para pacientes com deficiência de ferro. A EPO combinada com imunomoduladores à base de lenalidomida aumenta o risco de trombose venosa e, portanto, a tromboprofilaxia deve ser utilizada em combinação com a EPO.
V. Neuropatia periférica
Os principais mecanismos de neuropatia periférica no mieloma múltiplo são compressão mecânica do nervo ou raiz nervosa por lesão óssea, fractura patológica, plasmocitoma de tecido mole, mecanismos imunitários, deposição amilóide e terapia anti-mieloma múltiplo. Mais de 20% dos novos casos de mieloma múltiplo têm uma neuropatia axonal motor-sensorial ligeira. A aplicação de métodos neurofisiológicos incluindo biopsia cutânea para detectar grandes e pequenas fibras nervosas intracutâneas revelou que a incidência de neuropatia periférica chega a ser de 54%.
VI. complicações raras
1. plasmacitoma
Os plasmacitomas são tumores de plasmócitos de tecido mole, que podem ser solitários ou múltiplos, com ou sem a presença de plasmócitos monoclonais na medula óssea. Os plasmocitomas solitários têm origem no tecido ósseo, de preferência no osso mesial, ou aparecem em áreas extra-ósseas, principalmente na cabeça ou pescoço. A proteína M é encontrada no soro ou urina em 25-70% dos doentes com plasmacitoma solitário, com manifestações extramedulares muito baixas, mas podem ser detectadas cadeias de luz livre para melhorar o nível de detecção. A radioterapia local proporciona um melhor controlo dos plasmocitomas solitários, exigindo doses de cerca de 40 Gy para tumores até 5 cm, enquanto a radioterapia sistémica é necessária para tumores maiores, recidivas ou danos adicionais. Os pacientes tratados com altas doses de pré-tratamento ou que são altamente agressivos são propensos a progredir para um plasmacitoma extramedular.
2. leucemia de células plasmáticas
A leucemia de plasmócitos é caracterizada por um aumento acentuado de plasmócitos no sangue periférico e na medula óssea. A maior parte da leucemia de plasmócitos é uma das manifestações finais do mieloma múltiplo e caracteriza-se por uma contagem de plasmócitos no sangue periférico superior a 2 x 109/L ou plasmócitos circulantes superior a 20%. A leucemia primária de plasmócitos é responsável por 2-4% dos doentes com mieloma múltiplo, mas a leucemia secundária de plasmócitos é mais comum e é a fase final do mieloma múltiplo recidivante ou refractário. A terapia combinada contendo novos medicamentos é necessária tanto para tumores múltiplos de células plasma extramedulares como para a leucemia de células plasma, e o transplante alogénico de medula óssea é realizado para pacientes com condições adequadas.
3. síndrome de hiperviscosidade
A síndrome de hiperviscosidade refere-se a uma série de sintomas clínicos caracterizados por uma maior resistência à hemodinâmica devido a um aumento significativo da viscosidade do sangue. Caracteriza-se por deficiência visual devido ao estreitamento prolongado e restrito das veias do fundo do olho, hemorragia e exsudação, vertigens, surdez, surdez, dormência das mãos e dos pés e perda de consciência. A síndrome de hiperviscosidade ocorre em aproximadamente 2-6% dos doentes com mieloma múltiplo, mas ocorre em 10-20% dos doentes com macroglobulinemia de Waldenstrom. O mieloma IgM é muito raro, mas a sua elevada incidência de hiperviscosidade e neuropatia periférica limita o uso de drogas neurotóxicas como a talidomida e o bortezomib.
4. amiloidose do tipo AL
O amilóide é uma substância semelhante à fibrina que pode ser depositada em diferentes tecidos e pode ser detectada pela coloração vermelha do Congo. A idade média no diagnóstico de amiloidose AL sistémica é de 65 anos e a apresentação clínica varia consideravelmente, dependendo do órgão principal envolvido. Os doentes com amiloidose AL associada à mieloma múltiplo têm um prognóstico pior. Marfalan e prednisona têm sido os principais agentes terapêuticos, mas os resultados têm sido insatisfatórios. O transplante de células estaminais é benéfico em tais pacientes, mas este tratamento não é indicado em pacientes com envolvimento cardíaco extensivo ou multi-órgãos. Novos fármacos demonstraram agora ter boa eficácia no mieloma e na amiloidose primária da AL, o que dá esperança no tratamento da amiloidose AL associada ao mieloma múltiplo.
Em conclusão, o tratamento anti-mieloma sozinho não é muitas vezes suficiente e a terapia de apoio tem um papel importante a desempenhar no tratamento do mieloma múltiplo. Os cuidados de apoio optimizados podem reduzir a incidência de complicações relacionadas com o mieloma, melhorar a qualidade da sobrevivência dos doentes e preparar o terreno para o tratamento anti-mieloma múltiplo.