Causas
A incidência de cancro gástrico está a aumentar de ano para ano, o que constitui uma séria ameaça à vida e à saúde das pessoas. As causas do cancro gástrico ainda não foram completamente elucidadas, e a ocorrência de cancro gástrico é o resultado de uma combinação de muitos factores.
1.External factores
O estômago entra em contacto com o mundo exterior através da dieta, e certos factores carcinogénicos podem desempenhar um papel carcinogénico.
(1) Compostos N-nitroso: os compostos N-nitroso existem amplamente na natureza, e os alimentos em pickles e chucrute contêm compostos N-nitroso. Podem entrar no corpo directamente com alimentos e são chamados exógenos. A influência de factores alimentares no desenvolvimento do cancro gástrico tem recebido a atenção de investigadores de oncologia em vários países. Os possíveis factores cancerígenos alimentares são o consumo frequente de alimentos fumados e torrados (contendo benzo(a)pireno) ou alimentos em conserva e chucrute (contendo compostos N-nitroso). Zhang Bin, Departamento de Cirurgia Geral, Hospital Henan Cancer
Estudos recentes propuseram factores de protecção adicionais tais como leite, proteína animal, vegetais frescos e algumas frutas.
Os resultados de um inquérito conduzido pelo Grupo de Epidemiologia do Estudo Global do Cancro Gástrico da China sobre áreas de alta e baixa incidência de cancro gástrico na China mostram que o cancro gástrico está intimamente relacionado com a dieta alimentar. Na experiência do carcinoma hepatocelular induzido por micotoxinas heterocromáticas em ratos, tinha-se observado a ocorrência de adenocarcinoma gástrico. A partir da área de pesquisa do alimento principal e do sumo gástrico do paciente pode ser detectado Aspergillus trichiura e Aspergillus oryzae e outros fungos, a taxa de detecção em áreas com alta incidência de cancro gástrico é obviamente mais elevada do que em áreas de baixa incidência, pode sugerir que os alimentos com bolor são um factor de risco relacionado com o cancro gástrico.
Os alimentos salgados ricos em sal são considerados como outro factor de risco para o desenvolvimento do cancro do estômago. Um inquérito comparativo revelou também que as variedades alimentares em áreas com elevada incidência de cancro do estômago eram mais simples, enquanto que em áreas com baixa incidência de cancro do estômago, havia uma grande variedade de alimentos secundários e uma elevada ingestão de vegetais frescos, legumes e proteínas animais, o que pode indicar que o cancro do estômago está relacionado com a perda do equilíbrio de nutrientes. Além disso, as estatísticas dos inquéritos sugerem uma correlação negativa entre a quantidade de vegetais frescos consumidos e a taxa de mortalidade ajustada para o cancro gástrico, que poderia ser considerada como um factor de protecção. Os legumes frescos são ricos em vitaminas A, C e minerais. A vitamina A está associada à regeneração e manutenção da sua função normal, e a vitamina C bloqueia a síntese de compostos nitroso no estômago com aminas secundárias. Foi demonstrado que a deficiência de ferro está associada à síndrome de Plummer-Vinson, que está associada ao desenvolvimento de cancro do esófago e gástrico, pelo que existe uma relação indirecta entre a deficiência de ferro e o desenvolvimento de cancro gástrico.
(2) Infecção por Helicobacter pylori (HP): Nos últimos anos, acredita-se amplamente que a infecção por H. pylori está relacionada com o desenvolvimento do cancro gástrico. 1994 A OMS listou-a como a primeira categoria de factores de risco de cancro gástrico. Estudos epidemiológicos no país e no estrangeiro mostraram que a incidência de cancro gástrico está positivamente correlacionada com a incidência de infecção por HP, e que o risco de cancro gástrico é seis vezes maior em doentes infectados com HP do que em doentes não infectados. Também se verificou que a idade da infecção por HP é mais precoce em áreas com elevada incidência de cancro gástrico. O HP está envolvido no desenvolvimento do cancro gástrico por uma variedade de mecanismos; o metabolismo do HP pode produzir substâncias tóxicas, tais como a ureia e a fosfolipase, que Além disso, a infecção por HP causa a infiltração de células inflamatórias na mucosa gástrica, o que aumenta a libertação de radicais livres de oxigénio e várias citocinas, levando a danos no ADN e apoptose celular. Vários estudos mostraram que o índice apoptótico de células epiteliais da mucosa gástrica é significativamente mais elevado em doentes infectados com HP. A apoptose estimula a proliferação de células epiteliais ou leva à atrofia da mucosa gástrica, que é o principal elo no desenvolvimento do cancro gástrico. A taxa de infecção por HP em doentes com cancro gástrico varia, e pode estar relacionada com o estádio, tipo de patologia e localização da lesão, além de diferentes métodos de exame e populações de amostragem.
A infecção por HP é a causa mais importante da gastrite crónica, e o desenvolvimento do cancro gástrico é um processo multifásico e multifactorial que se desenvolve progressivamente com a gastrite crónica. Acaba por conduzir ao desenvolvimento do cancro gástrico
(3) Fungos: as toxinas fúngicas podem induzir adenocarcinoma gástrico ou lesões pré-cancerosas no estômago de ratos. Aspergillus e os seus metabolitos mostraram ter efeitos carcinogénicos sinergéticos com os compostos N-nitroso. Alguns fungos também podem sintetizar N-nitrosaminas. O consumo a longo prazo de alimentos com bolor pode ser um factor importante na carcinogénese.
(4) Esquistossomose: A taxa de cancro da esquistossomose gástrica tem sido relatada como sendo de 50%-75%. Não foram extraídas substâncias cancerígenas dos ovos de esquistossoma, e resta confirmar se estão relacionadas com a estimulação mecânica dos ovos ou com as toxinas.
(5) Factores geográficos e ambientais: Os inquéritos sobre os aspectos epidemiológicos do cancro gástrico em vários países do mundo mostraram que existem diferenças significativas na incidência do cancro gástrico em diferentes regiões e raças. Estas diferenças podem estar relacionadas com factores genéticos e ambientais. Alguns dados sugerem que o cancro do estômago é mais prevalente em latitudes elevadas, com os países mais afastados do equador a terem uma maior incidência de cancro do estômago. Há também informações que ligam o seu desenvolvimento a factores costeiros. Aqui existem factores de hábitos alimentares diferentes, mas também devem ser considerados factores geoquímicos e a possibilidade da presença de substâncias cancerígenas no ambiente.
(6) Outros factores: Uma grande quantidade de dados de inquérito mostra que os comportamentos e hábitos sociais, económicos, geográficos, psicológicos e dietéticos têm um papel no desenvolvimento do cancro do estômago. A dieta rica em sal e o tabagismo também têm uma certa relação. Há relatos de alterações no conteúdo e proporção de crómio, cobalto, selénio, cobre e manganês no sangue, cabelo e tecidos de doentes com cancro do estômago, que podem estar relacionados com o solo, mas falta informação definitiva sobre a relação quantitativo-efeito.
2.Intrinsic factores
(1) Factores genéticos e variantes genéticas: há uma tendência para o desenvolvimento do cancro gástrico nas famílias, e a incidência de cancro gástrico entre os membros da família dos pacientes é 2 a 4 vezes superior à da população em geral. Pode haver diferenças na incidência de cancro gástrico entre diferentes grupos de pessoas com tipo sanguíneo ANO, e também há diferenças entre diferentes raças. Algumas pessoas calcularam que a incidência de cancro gástrico entre pessoas com tipo sanguíneo A é 20% mais elevada do que a de pessoas com outros tipos sanguíneos, mas também há alguns relatos de que não há diferença na incidência de cancro gástrico entre pessoas com diferentes tipos sanguíneos. A relação entre a incidência do cancro gástrico e o HLA tem sido estudada nos últimos anos e ainda não foram tiradas outras conclusões. Os dados da investigação indicam que os factores genéticos desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro gástrico.
Nos últimos anos, verificou-se que existem anomalias cromossómicas nas células cancerosas gástricas e suas contrapartidas pré-cancerosas, sendo os cromossomas na sua maioria heteroplóides em número e rearranjos cromossómicos, quebras e deleções na estrutura.
(2) Desregulação da apoptose e proliferação: O equilíbrio dentro dos tecidos normais é principalmente de proliferação celular e morte, sendo o crescimento excessivo o resultado de muito pouca morte celular e demasiada multiplicação. As perturbações no processo de morte celular estão intimamente relacionadas com a formação de tumores. Existem duas formas conhecidas de morte celular: necrose e apoptose.
(3) Disfunção imunitária: a ocorrência, desenvolvimento e metástase de tumores estão intimamente relacionados com o estado imunitário do corpo.
(4) Baixos factores de protecção não imunitários: Existem provas experimentais de que na presença de substâncias cancerígenas, a barreira da mucosa gástrica e a interacção de factores anti-agradáveis e prejudiciais desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro gástrico. Algumas vitaminas antioxidantes tais como as vitaminas A, C, E e β-caroteno têm efeitos anti-cancerígenos. Níveis insuficientes no corpo durante um longo período de tempo favorecem a tumourigénese e podem estar relacionados com o aumento da actividade dos radicais livres de oxigénio, a redução da função imunitária celular e o bloqueio do tráfego de ligação intercelular. Nos últimos anos, verificou-se que a deficiência de ácido fólico está relacionada com o desenvolvimento do cancro gástrico, porque o ácido fólico é doador de uma unidade de carbono, que está relacionado com a metilação do ADN, e quando deficiente pode levar a uma diminuição do nível de metilação dos genes, facilitando a ocorrência do cancro.
(5) O papel dos radicais livres de oxigénio: as experiências confirmaram que os radicais livres de oxigénio desempenham um papel importante na indução do cancro, na promoção do cancro e no anti-câncer, podem iniciar a divisão celular, podem causar síntese de ADN e danos em toda a célula, e podem activar oncogenes levando à carcinogénese. A geração de peróxidos lipídicos (LPO) sob a acção de radicais livres pode transformar certos “ carcinogénicos” em carcinogénicos e promover a carcinogénese. A aparente perda de actividade de Mn-superóxido dismutase (Mn-SOD) na mitocôndria é uma causa de carcinogénese. Os radicais livres de oxigénio podem ser um factor de iniciação da apoptose.
(6) Papel das hormonas GI: Foram identificados sete tipos de células endócrinas nos tecidos cancerosos gástricos, que juntamente com as células cancerosas gástricas formam ninhos de cancro, infiltram-se no interstício e actuam sobre o autocrescimento, diferenciação, metabolismo, tipo histológico e metástase infiltrativa do tecido canceroso por meios autócrinos ou parácrinos. Tem sido relatado que a gastrina causa cancro e promove o crescimento de células cancerosas principalmente através de cAMP e cAMP-dependente da proteína quinase (PKA). A cultura de células in vitro demonstrou que baixas concentrações de gastrina podem promover o crescimento de células malignas. Em estudos com animais, descobriu-se que a gastrina promove o efeito cancerígeno das N-nitrosaminas no estômago, especialmente nas fases iniciais, causando principalmente cancro duro. A gastrina pode causar uma proliferação difusa de tecido fibroso nos tecidos cancerosos gástricos, com um prognóstico muito pobre. Bennett et al. relataram que os pacientes com um factor de crescimento transformador (α-TGF) e receptores de factor de crescimento detectáveis no tecido canceroso gástrico tinham um prognóstico muito fraco. Certas hiperplasias atípicas têm uma elevada taxa de carcinogénese quando este factor está presente. A maioria das observações sugere que o estrogénio tem um efeito estimulante na carcinogénese gástrica e no crescimento, enquanto os andrógenos têm um efeito inibidor. marita encontrou uma correlação positiva entre a taxa de positividade da prolactina e a profundidade da infiltração do cancro gástrico e a extensão da metástase linfática.
(7) Factores de doença: É agora reconhecido que os doentes com algumas doenças têm uma incidência crescente de cancro gástrico e são, portanto, considerados como tendo lesões pré-cancerosas, também conhecidas como estados pré-cancerosos. Tais pacientes são considerados como grupos de alto risco. Estes incluem gastrite atrófica crónica, úlcera gástrica, pólipo gástrico, estômago remanescente e gastrite hipertrófica, etc.
① Gastrite atrófica crónica: A gastrite crónica pode ser classificada como superficial, atrófica ou hipertrófica. A gastrite atrófica é agora reconhecida como uma lesão pré-cancerosa do estômago, e é mais provável que coexista com pólipos gástricos ou adenoses intestinais. Acompanhamentos a longo prazo no país e no estrangeiro relataram que a duração e gravidade da história da gastrite atrófica crónica está relacionada com a incidência de cancro gástrico, com muitos relatos de uma incidência de 2% a 10% de cancro gástrico nesta doença. A gastrite superficial pode ser curada, mas há um risco de transformação progressiva para gastrite atrófica. A gastrite hipertrófica tem pouca associação com o desenvolvimento do cancro gástrico. A gastrite atrófica é difícil de curar e o tecido tende a regenerar-se, por vezes formando pólipos e por vezes tornando-se canceroso. O acompanhamento a longo prazo revela que cerca de 10% dos casos de gastrite atrófica se tornam cancerígenos.
Pólipos gástricos: Qualquer tumor gástrico benigno tem o potencial de se tornar maligno, e os adenomas epiteliais ou pólipos têm uma maior probabilidade de se tornarem malignos. Os raros pólipos gástricos adenomatosos e vilosos podem ter uma taxa de cancro de 15% a 40%, enquanto os pólipos hiperplásicos mais comuns são apenas 1%. A incidência de cancro é aumentada em pólipos com mais de 2 cm de diâmetro. Alguns dados relataram que 20% dos pacientes diagnosticados com pólipos gástricos por raio-X tiveram algum tipo de alteração maligna; nas amostras de polipectomia gástrica, 14% dos pólipos múltiplos foram vistos como tendo alterações malignas e 9% dos pólipos únicos tiveram alterações malignas, o que significa que os casos diagnosticados como pólipos gástricos não devem ser deixados passar facilmente.
(3) Úlceras gástricas: A questão do carcinoma nas úlceras gástricas não tem sido uniformemente compreendida. Acredita-se geralmente que a taxa de carcinogénese é de cerca de 1-6%. Pensa-se agora que está sobretudo relacionado com a intestinalização da mucosa ou hiperplasia heterogénea na borda da úlcera. Quanto à possibilidade das úlceras gástricas se tornarem cancerosas, é relatado na China que a taxa de cancro das úlceras gástricas é de 5% a 10%, especialmente em pacientes com um longo historial de úlceras gástricas e naqueles acima da meia-idade, que têm uma maior probabilidade de complicar as alterações cancerosas.
(4) Estômago residual: Após a remoção cirúrgica do seio gástrico e de parte do corpo gástrico para lesões benignas, a secreção de ácido gástrico diminui, resultando em refluxo biliar, criando um ambiente neutro e alcalino no estômago, o que causa a reprodução anormal de bactérias no estômago e promove a síntese de nitritos e compostos N-nitro para induzir o cancro, que normalmente ocorre mais de 10 anos após a cirurgia. A anastomose Billroth II é mais elevada do que a anastomose Billroth I. Pode estar associado ao refluxo biliar. Muitas bactérias anaeróbias no suco gástrico, etc. também podem decompor os ácidos biliares primários conjugados que regurgitam no estômago para produzir ácidos biliares secundários livres que tanto podem danificar a barreira da mucosa gástrica como causar cancro, enquanto o ácido deoxicólico nos ácidos biliares secundários é um iniciador do cancro e o ácido litofanico é um iniciador cancerígeno e mutagénico. Estes podem levar ao desenvolvimento de cancro gástrico residual mais tarde na vida. O cancro gástrico residual tende a ocorrer 15-20 anos após a cirurgia, após os quais o risco relativo aumenta 3-6 vezes.
⑤ Crepitações gigantes da mucosa gástrica (doença de Menetrier): a taxa de cancro desta doença é de cerca de 10%.
(6) Refluxo biliar: ficou demonstrado que o refluxo biliar induz o cancro gástrico através de experiências com animais. Os estudos epidemiológicos também encontraram uma correlação positiva entre a gastrite do refluxo biliar e o cancro gástrico, com o mesmo mecanismo que acima.
3. metaplasia epitelial intestinal e hiperplasia heterotípica
O desenvolvimento de cancro gástrico a partir da mucosa gástrica normal é um processo longo e gradual, e certas lesões transitórias que aparecem durante este processo são chamadas lesões pré-cancerosas. O estudo das condições e regras para a formação, desenvolvimento e transformação destas lesões é um dos aspectos importantes no estudo da etiologia, patogénese e prevenção do cancro gástrico. Acredita-se agora que a metaplasia epitelial intestinal e a hiperplasia heterogénea da mucosa gástrica têm um significado pré-canceroso, enquanto esta última é de maior significado. Recentemente, tem sido sugerido que a dilatação cística heterogénea é também de natureza pré-cancerosa.
(1) Hiperplasia heterogénea: também conhecida como hiperplasia atípica. É uma alteração patológica do epitélio da mucosa gástrica que se afasta do crescimento e diferenciação normais, incluindo heterótipos celulares, perturbações estruturais e diferenciação anormal. É comumente visto na gastrite atrófica, margens de úlcera gástrica e tecido paracanceroso gástrico. É reconhecida como uma lesão pré-cancerígena do estômago.
(2) Metaplasia epitelial intestinal: a metaplasia epitelial intestinal da mucosa gástrica (enteroplasia) refere-se ao aparecimento do epitélio glandular intestinal na mucosa gástrica com células absorventes, células em copo e células Pann, que já não segregam mucina neutra mas sim mucina ácida e que se caracterizam por uma relativa imaturidade e diferenciação bidireccional em relação ao intestino e ao estômago. Começa com células estaminais no pescoço da glândula pilórica, que transformam o epitélio do ducto pilórico num epitélio entérico. Tende a desenvolver-se na área da glândula pilórica do seio gástrico e expande-se gradualmente para as metástases e o corpo, da mesma forma que o cancro gástrico, e tende a aumentar em extensão com a idade. É comum na gastrite crónica, especialmente na gastrite atrófica, margens de úlcera gástrica e tecido paracanceroso. O grau de lesão é também classificado em 3 níveis: suave, com condutas glandulares entéricas ocasionais dentro da célula gástrica; moderado, com até cerca de 1/2; e severo, com a maior parte da célula gástrica substituída por condutas glandulares entéricas.
(3) Dilatação heterogénea glandular: A dilatação glandular da mucosa gástrica pode ser dividida em simples e heterogénea, a dilatação glandular anterior é ligeira, sem atrofia e heterogeneidade, distribuição focal ou isolada, e pode voltar ao normal com tratamento. Na primeira, a dilatação glandular é suave, sem atrofia ou heterogeneidade, focal ou isolada, e pode voltar ao normal com tratamento. Na segunda, a dilatação glandular torna-se heterogénea, também conhecida como dilatação cística heterogénea. A taxa de cancro é de 9,9% na China, e pode ser uma lesão pré-cancerosa importante.
É uma doença maligna formada por uma variedade de factores carcinogénicos externos que actuam sobre um organismo defeituoso ou uma resposta específica a agentes cancerígenos sobre um determinado fundo genético, durante um longo período de tempo e através de múltiplas etapas. Pensa-se que embora a idade de início do cancro gástrico esteja na meia-idade, o efeito cancerígeno já ocorre durante o desenvolvimento da adolescência. Actualmente, a tendência geral é de desenvolver-se num padrão de gastrite crónica – enterose – hiperplasia heterogénea – cancro gástrico.